NLRP4 negatively regulates type I interferon signaling by targeting the kinase TBK1 for degradation via the ubiquitin ligase DTX4.
NLRP4 negatively regulates type I interferon signaling by targeting the kinase TBK1 for degradation via the ubiquitin ligase DTX4.
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NLRP4 通过泛素连接酶 DTX4 靶向激酶 TBK1 进行降解，从而负调节 I 型干扰素信号传导
DOI：
10.1038/ni.2239
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发表时间：
2012-03-04
影响因子：
30.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严格控制I型干扰素信号通路对于维持宿主免疫反应和体内平衡具有重要意义，但其严格调控的分子机制仍不甚清楚。在这里，我们报道了模式识别受体NLRP4通过靶向蛋白酪氨酸激酶1的降解来调节双链RNA或DNA介导的I型干扰素的激活。NLRP4在Lys670处将E3泛素连接酶DTX4招募到TBK1，用于Lys48(K48)连接的多泛素化，从而导致TBK1的降解。DTX4或NLRP4的敲除可抑制K48连接的泛素化和TBK1的降解，并增强TBK1和转录因子IRF3的磷酸化。我们的结果确认了NLRP4在I型干扰素信号调节中先前未知的作用，并为NLRP4-DTX4靶向TBK1降解的机制提供了分子洞察力。
Stringent control of the type I interferon signaling pathway is important for maintaining host immune responses and homeostasis, yet the molecular mechanisms responsible for its tight regulation are still poorly understood. Here we report that the pattern-recognition receptor NLRP4 regulated the activation of type I interferon mediated by double-stranded RNA or DNA by targeting the kinase TBK1 for degradation. NLRP4 recruited the E3 ubiquitin ligase DTX4 to TBK1 for Lys48 (K48)-linked polyubiquitination at Lys670, which led to degradation of TBK1. Knockdown of either DTX4 or NLRP4 abrogated K48-linked ubiquitination and degradation of TBK1 and enhanced the phosphorylation of TBK1 and the transcription factor IRF3. Our results identify a previously unrecognized role for NLRP4 in the regulation of type I interferon signaling and provide molecular insight into the mechanisms by which NLRP4-DTX4 targets TBK1 for degradation.
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Radivojac, Predrag;Vacic, Vladimir;Haynes, Chad;Cocklin, Ross R.;Mohan, Amrita;Heyen, Joshua W.;Goebl, Mark G.;Iakoucheva, Lilia M.
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Iakoucheva, Lilia M.
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