Structure guided design of potent and selective ponatinib-based hybrid inhibitors for RIPK1.
Structure guided design of potent and selective ponatinib-based hybrid inhibitors for RIPK1.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2015.02.052
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发表时间：
2015-03-24
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Degterev A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Najjar M;Suebsuwong C;Ray SS;Thapa RJ;Maki JL;Nogusa S;Shah S;Saleh D;Gough PJ;Bertin J;Yuan J;Balachandran S;Cuny GD;Degterev A
RIPK1和RIPK3是两个密切相关的RIPK家族成员，已成为病理性细胞死亡和炎症的重要调节因子。在目前的工作中，我们报道了bcr-Abl抑制剂和抗白血病药物ponatinib也是RIPK1和RIPK3的一类双重抑制剂。Ponatinib有效地抑制多种依赖RIPK1和RIPK3的细胞死亡和炎症性肿瘤坏死因子α基因转录。我们进一步描述了利用Ponatinib支架开发两类抑制剂(CS和PN系列)的设计策略，每种抑制剂对RIPK1的选择性都有很大提高。特别是，我们详细介绍了PN10的开发，PN10是一种高效和选择性的RIPK1混合型抑制剂，它具有两种不同变构RIPK1抑制剂的最佳性能，即Ponatinib和Necrostatin-1。最后，我们证明了这两类RIPK1抑制剂在体内都是有效的肿瘤坏死因子诱导的损伤的阻断剂。总之，这些发现概述了靶向RIPK1/3驱动的炎症病理的有前景的候选分子和设计方法。
RIPK1 and RIPK3, two closely related RIPK family members, have emerged as important regulators of pathologic cell death and inflammation. In the current work, we report that the Bcr-Abl inhibitor and anti-leukemia agent ponatinib is also a first-in-class dual inhibitor of RIPK1 and RIPK3. Ponatinib potently inhibited multiple paradigms of RIPK1- and RIPK3-dependent cell death and inflammatory TNFα gene transcription. We further describe design strategies that utilize the ponatinib scaffold to develop two classes of inhibitors (CS and PN series), each with greatly improved selectivity for RIPK1. In particular, we detail the development of PN10, a highly potent and selective ‘hybrid’ RIPK1 inhibitor, capturing the best properties of two different allosteric RIPK1 inhibitors, ponatinib and necrostatin-1. Finally, we show that RIPK1 inhibitors from both classes are powerful blockers of TNF-induced injury in vivo. Altogether, these findings outline promising candidate molecules and design approaches for targeting RIPK1/3-driven inflammatory pathologies.
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作者：
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