PD-L1 mediates lung fibroblast to myofibroblast transition through Smad3 and β-catenin signaling pathways.
PD-L1 mediates lung fibroblast to myofibroblast transition through Smad3 and β-catenin signaling pathways.
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DOI：
10.1038/s41598-022-07044-3
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发表时间：
2022-02-23
影响因子：
4.6
通讯作者：
Qian G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo X;Sunil C;Adeyanju O;Parker A;Huang S;Ikebe M;Tucker TA;Idell S;Qian G
程序性死亡配体-1 (PD-L1) 是一种免疫检查点蛋白，与特发性肺纤维化 (IPF) 和成纤维细胞向肌成纤维细胞转变 (FMT) 相关。然而，目前尚不清楚 PD-L1 如何介导这一过程。我们发现特发性肺纤维化患者和博来霉素和TGF-β诱导的肺纤维化小鼠的肺部PD-L1显着增加。在原代人肺成纤维细胞 (HLF) 中，TGF-β 诱导依赖于 Smad3 和 p38 途径的 PD-L1 表达。使用 siRNA 敲低 PD-L1 可显着减弱正常和 IPF HLF 中 TGF-β 诱导的肌成纤维细胞标志物 α-SMA、胶原蛋白 1 和纤连蛋白的表达。此外，我们发现PD-L1与Smad3相互作用，并且TGF-β诱导它们的相互作用。有趣的是，PD-L1 敲低降低了 HLF 中 TGF-β 诱导的 α-SMA 报告基因活性，表明 PD-L1 可能作为 Smad3 的辅助因子来促进靶基因表达。 TGF-β 治疗还会磷酸化 GSK3β 并上调 β-连环蛋白水平。用药物抑制剂 ICG001 抑制 β-连环蛋白信号传导可显着减弱 TGF-β 诱导的 FMT。 PD-L1 敲低还减弱了 TGF-β 诱导的 GSK3β 磷酸化/抑制和 β-catenin 上调，这表明 PD-L1 介导的 FMT 中存在 GSK3β/β-catenin 信号传导。总的来说，我们的研究结果表明，成纤维细胞 PD-L1 可能通过 Smad3 和 β-catenin 信号传导促进肺纤维化，并且可能代表 IPF 的新介入靶点。
Programmed death ligand-1 (PD-L1) is an immune checkpoint protein that has been linked with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and fibroblast to myofibroblast transition (FMT). However, it remains largely unclear how PD-L1 mediates this process. We found significantly increased PD-L1 in the lungs of idiopathic pulmonary fibrosis patients and mice with pulmonary fibrosis induced by bleomycin and TGF-β. In primary human lung fibroblasts (HLFs), TGF-β induced PD-L1 expression that is dependent on both Smad3 and p38 pathways. PD-L1 knockdown using siRNA significantly attenuated TGF-β-induced expression of myofibroblast markers α-SMA, collagen-1, and fibronectin in normal and IPF HLFs. Further, we found that PD-L1 interacts with Smad3, and TGF-β induces their interaction. Interestingly, PD-L1 knockdown reduced α-SMA reporter activity induced by TGF-β in HLFs, suggesting that PD-L1 might act as a co-factor of Smad3 to promote target gene expression. TGF-β treatment also phosphorylates GSK3β and upregulates β-catenin protein levels. Inhibiting β-catenin signaling with the pharmaceutical inhibitor ICG001 significantly attenuated TGF-β-induced FMT. PD-L1 knockdown also attenuated TGF-β-induced GSK3β phosphorylation/inhibition and β-catenin upregulation, implicating GSK3β/β-catenin signaling in PD-L1-mediated FMT. Collectively, our findings demonstrate that fibroblast PD-L1 may promote pulmonary fibrosis through both Smad3 and β-catenin signaling and may represent a novel interventional target for IPF.
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