Unraveling the mechanism of cell death induced by chemical fibrils.
Unraveling the mechanism of cell death induced by chemical fibrils.
复制标题
DOI：
10.1038/nchembio.1639
复制
发表时间：
2014-11
影响因子：
14.8
通讯作者：
Wells, James A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Julien, Olivier;Kampmann, Martin;Bassik, Michael C.;Zorn, Julie A.;Venditto, Vincent J.;Shimbo', Kazutaka;Agard, Nicholas J.;Shimada, Kenichi;Rheingold, Arnold L.;Stockwell, Brent R.;Weissman, Jonathan S.;Wells, James A.
我们以前发现了一种小分子细胞死亡诱导剂，命名为1541，它在体外非共价自组装成化学纤维(“化学纤维”)并激活Proaspase-3。我们在此报告，1541诱导的细胞死亡是由原纤维引起的，而不是药物的可溶性形式。ShRNA筛选显示，参与内吞作用、囊泡运输和溶酶体酸化的基因被敲除会导致部分1541耐药。我们使用药理抑制剂来确认这些通路的作用。显微镜显示，荧光化学原纤维聚集在细胞内的点状区域，部分与溶酶体共定位。值得注意的是，化学纤维在体外结合并诱导脂质体渗漏，这表明它们可能在细胞中起到同样的作用。化学纤维诱导包括半胱氨酸天冬氨酸酶底物在内的广泛的蛋白质分解，但调制图谱显示化学纤维形成了与现有的细胞死亡诱导剂不同的一类。化学原纤维与蛋白质原纤维有相似之处，并可能提供对其细胞毒性机制的洞察。
We previously discovered a small-molecule inducer of cell death, named 1541, that non-covalently self-assembles into chemical fibrils (“chemi-fibrils”) and activates procaspase-3 in vitro. We report here that 1541-induced cell death is caused by the fibrillar, rather than the soluble form of the drug. An shRNA screen reveals that knockdown of genes involved in endocytosis, vesicle trafficking, and lysosomal acidification causes partial 1541 resistance. We confirm the role of these pathways using pharmacological inhibitors. Microscopy shows that the fluorescent chemi-fibrils accumulate in punctae inside cells that partially co-localize with lysosomes. Notably, the chemi-fibrils bind and induce liposome leakage in vitro, suggesting they may do the same in cells. The chemi-fibrils induce extensive proteolysis including caspase substrates, yet modulatory profiling reveals that chemi-fibrils form a distinct class from existing inducers of cell death. The chemi-fibrils share similarities to proteinaceous fibrils and may provide insight into their mechanism of cellular toxicity.
登录
查看更多内容
影响因子：
4
作者：
Owen, Shawn C.;Doak, Allison K.;Wassam, Pascal;Shoichet, Molly S.;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
DOI：
10.1126/science.1177585
发表时间：
2009-11-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Wolan DW;Zorn JA;Gray DC;Wells JA
通讯作者：
Wells JA
影响因子：
7.7
作者：
Wiita AP;Ziv E;Wiita PJ;Urisman A;Julien O;Burlingame AL;Weissman JS;Wells JA
通讯作者：
Wells JA
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Mahrus S;Trinidad JC;Barkan DT;Sali A;Burlingame AL;Wells JA
通讯作者：
Wells JA