Small-molecule activators of a proenzyme.
Small-molecule activators of a proenzyme.
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DOI：
10.1126/science.1177585
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发表时间：
2009-11-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wells JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wolan DW;Zorn JA;Gray DC;Wells JA
几乎所有的560种人类蛋白酶都以无活性的蛋白酶形式储存，并受到严格的调控。我们报告的识别和表征的小分子，直接激活凋亡的酶原，前半胱氨酸蛋白酶-3和-6。令人惊讶的是，这些化合物通过稳定更活跃且更容易发生分子间蛋白水解的构象来诱导自体蛋白水解活化。这些半胱天冬酶原激活剂绕过正常的上游促凋亡信号级联反应，并在多种细胞系中诱导快速凋亡。系统的生物化学和生物物理学分析确定了一组在procaspase-3中的突变，这些突变在体外和细胞中抵抗小分子活化。诱导功能获得的化合物是罕见的，这里报道的激活剂将能够直接控制细胞凋亡和细胞分化中的同型二聚体执行者半胱天冬酶。
Virtually all of the 560 human proteases are stored as inactive proenyzmes and are strictly regulated. We report the identification and characterization of small molecules that directly activate the apoptotic proenzymes, procaspases-3 and -6. Surprisingly, these compounds induce autoproteolytic activation by stabilizing a conformation that is both more active and more susceptible to intermolecular proteolysis. These procaspase activators bypass the normal upstream proapoptotic signaling cascades and induce rapid apoptosis in a variety of cell lines. Systematic biochemical and biophysical analyses identified a cluster of mutations in procaspase-3 that resist small molecule activation both in vitro and in cells. Compounds that induce gain-of-function are rare and the activators reported here will enable direct control of the homodimeric executioner caspases in apoptosis and in cellular differentiation.
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DOI：
10.1073/pnas.0812952106
发表时间：
2009-03-03
影响因子：
11.1
作者：
Gao, Junjun;Sidhu, Sachdev S.;Wells, James A.
通讯作者：
Wells, James A.
DOI：
10.1126/science.1162403
发表时间：
2008-10-10
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Lupardus PJ;Shen A;Bogyo M;Garcia KC
通讯作者：
Garcia KC
影响因子：
2.9
作者：
ASBOTH, B;STOKUM, E;POLGAR, L
通讯作者：
POLGAR, L
影响因子：
12.4
作者：
Van de Craen, M;Declercq, W;Vandenabeele, P
通讯作者：
Vandenabeele, P
影响因子：
3.9
作者：
Rominger, Cynthia M.;Schaber, Michael D.;May, Earl W.
通讯作者：
May, Earl W.