The Endotoxin Delivery Protein HMGB1 Mediates Caspase-11-Dependent Lethality in Sepsis.
The Endotoxin Delivery Protein HMGB1 Mediates Caspase-11-Dependent Lethality in Sepsis.
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内毒素递送蛋白 HMGB1 介导脓毒症中 Caspase-11 依赖性致死率
DOI：
10.1016/j.immuni.2018.08.016
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发表时间：
2018-10-16
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Lu B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng M;Tang Y;Li W;Wang X;Zhang R;Zhang X;Zhao X;Liu J;Tang C;Liu Z;Huang Y;Peng H;Xiao L;Tang D;Scott MJ;Wang Q;Liu J;Xiao X;Watkins S;Li J;Yang H;Wang H;Chen F;Tracey KJ;Billiar TR;Lu B
Caspase-11是一种胞质内毒素（脂多糖：LPS）受体，介导细胞凋亡，一种细胞死亡的裂解形式。Caspase-11依赖性的细胞凋亡介导内毒素血症的致死性，但目前尚不清楚LPS是如何被递送到胞质溶胶中以激活caspase-11的。我们发现，肝细胞释放的高迁移率族蛋白B1（HMGB 1）是内毒素血症和细菌性脓毒症中caspase-11依赖性细胞凋亡和致死所必需的。从机制上讲，肝细胞释放的HMGB 1结合LPS，并通过晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RECEPTOR）将其内化到巨噬细胞和内皮细胞的溶酶体中。随后，HMGB 1在溶酶体的酸性环境中透化磷脂双层。这导致LPS渗漏到胞质溶胶中和半胱天冬酶-11活化。肝细胞HMGB 1的耗竭、肝细胞HMGB 1释放的抑制、细胞外HMGB 1的中和或HMGB 1的缺乏阻止了内毒素血症和细菌性脓毒症中caspase-11依赖性的焦亡和死亡。这些发现表明，HMGB 1与LPS相互作用，介导半胱天冬酶-11依赖性的脓毒症。
Caspase-11, a cytosolic endotoxin (lipopolysaccharide: LPS) receptor, mediates pyroptosis, a lytic form of cell death. Caspase-11-dependent pyroptosis mediates lethality in endotoxemia, but it is unclear how LPS is delivered into the cytosol for the activation of caspase-11. Here we discovered that hepatocyte-released high mobility group box 1 (HMGB1) was required for caspase-11-dependent pyroptosis and lethality in endotoxemia and bacterial sepsis. Mechanistically, hepatocyte-released HMGB1 bound LPS and targeted its internalization into the lysosomes of macrophages and endothelial cells via the receptor for advanced glycation end-products (RAGE). Subsequently, HMGB1 permeabilized the phospholipid bilayer in the acidic environment of lysosomes. This resulted in LPS leakage into the cytosol and caspase-11 activation. Depletion of hepatocyte HMGB1, inhibition of hepatocyte HMGB1 release, neutralizing extracellular HMGB1, or RAGE deficiency prevented caspase-11-dependent pyroptosis and death in endotoxemia and bacterial sepsis. These findings indicate that HMGB1 interacts with LPS to mediate caspase-11-dependent pyroptosis in lethal sepsis.
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DOI：
10.1159/000315916
发表时间：
2010-01-01
期刊：
ENDOXEMIA AND ENDOTOXIN SHOCK: DISEASE, DIAGNOSIS AND THERAPY
影响因子：
--
作者：
Ronco, Claudio;Piccinni, Pasquale;Kellum, John
通讯作者：
Kellum, John
影响因子：
30.8
作者：
Calogero, S;Grassi, F;Bianchi, ME
通讯作者：
Bianchi, ME
形成孔的蛋白质加油D可以调节白细胞介素-1的巨噬细胞分泌。
影响因子：
32.4
作者：
Evavold CL;Ruan J;Tan Y;Xia S;Wu H;Kagan JC
通讯作者：
Kagan JC
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.1240988
发表时间：
2013-09-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hagar JA;Powell DA;Aachoui Y;Ernst RK;Miao EA
通讯作者：
Miao EA