Actin cytoskeleton remodeling primes RIG-I-like receptor activation.
Actin cytoskeleton remodeling primes RIG-I-like receptor activation.
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DOI：
10.1016/j.cell.2022.08.011
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发表时间：
2022-09-15
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Gack, Michaela U.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acharya, Dhiraj;Reis, Rebecca;Volcic, Meta;Liu, GuanQun;Wang, May K.;Chia, Bing Shao;Nchioua, Rayhane;Gross, Rudiger;Munch, Jan;Kirchhoff, Frank;Sparrer, Konstantin M. J.;Gack, Michaela U.
目前RNA介导的先天免疫的教条是免疫刺激性RNA配体的感测足以激活细胞内传感器和诱导干扰素（IFN）应答。在这里，我们报告，肌动蛋白细胞骨架干扰引发RIG-I样受体（RLR）激活。由病毒感染或常用的细胞内递送RNA的试剂诱导的肌动蛋白细胞骨架重排触发PPP 1 R12 C（蛋白磷酸酶-1（PP 1）的调节亚基）从丝状肌动蛋白到细胞质RLR的重新定位。这允许去磷酸化介导的RLR引发，并与RNA激动剂一起诱导有效的RLR下游信号传导。PPP 1 R12 C的基因切除损害抗病毒反应，并增强对几种RNA病毒感染的易感性，包括SARS-CoV-2、流感病毒、小核糖核酸病毒和水疱性口炎病毒。我们的工作确定肌动蛋白细胞骨架干扰作为一个启动信号的TLR介导的先天免疫，这可能开辟了抗病毒或佐剂设计的途径。在RNA病毒感染细胞期间对肌动蛋白细胞骨架的干扰驱动特异性磷酸酶复合物引发RIG-I样受体以感测病毒RNA，从而促进有效的抗病毒应答。
The current dogma of RNA-mediated innate immunity is that sensing of immunostimulatory RNA ligands is sufficient for the activation of intracellular sensors and induction of interferon (IFN) responses. Here, we report that actin cytoskeleton disturbance primes RIG-I-like receptor (RLR) activation. Actin cytoskeleton rearrangement induced by virus infection or commonly used reagents to intracellularly deliver RNA triggers the relocalization of PPP1R12C, a regulatory subunit of the protein phosphatase-1 (PP1), from filamentous actin to cytoplasmic RLRs. This allows dephosphorylation-mediated RLR priming and, together with the RNA agonist, induces effective RLR downstream signaling. Genetic ablation of PPP1R12C impairs antiviral responses and enhances susceptibility to infection with several RNA viruses including SARS-CoV-2, influenza virus, picornavirus, and vesicular stomatitis virus. Our work identifies actin cytoskeleton disturbance as a priming signal for RLR-mediated innate immunity, which may open avenues for antiviral or adjuvant design. Disturbances to the actin cytoskeleton during infection of a cell by an RNA virus drive a specific phosphatase complex to prime RIG-I-like receptors to sense viral RNA, thus promoting effective antiviral responses.
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