Allele-Specific DNA Methylation and Its Interplay with Repressive Histone Marks at Promoter-Mutant TERT Genes.
Allele-Specific DNA Methylation and Its Interplay with Repressive Histone Marks at Promoter-Mutant TERT Genes.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.12.001
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发表时间：
2017-12-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Cech TR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stern JL;Paucek RD;Huang FW;Ghandi M;Nwumeh R;Costello JC;Cech TR
端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子的突变是癌症中最常见的非编码突变。该突变驱动不寻常的TERT单等位基因表达，允许永生。在这里，我们发现TERT CpG岛（CGI）的DNA甲基化在多种癌症中也是等位基因特异性的。表达的等位基因是低甲基化的，这与没有TERT启动子突变的癌症相反。多梳抑制复合体2 （Polycomb suppression complex 2, PRC2）在失活等位基因上的持续存在表明，抑制染色质的组蛋白标记可能与高DNA甲基化有因果关系。与这一假设相一致的是，TERT启动子DNA含有5-甲基- cpg在体外对PRC2的亲和力大大增加。因此，CpG甲基化和组蛋白标记似乎共同维持了TERT启动子突变癌症中两个TERT等位基因的不同表观遗传状态。最后，在一些癌症中，TERT CGI的DNA甲基化水平与患者生存的改变有关。
A mutation in the promoter of the Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) gene is the most frequent noncoding mutation in cancer. The mutation drives unusual monoallelic expression of TERT, allowing immortalization. Here we find that DNA methylation of the TERT CpG Island (CGI) is also allele-specific in multiple cancers. The expressed allele is hypomethylated, which is opposite to cancers without TERT promoter mutations. The continued presence of Polycomb repressive complex 2 (PRC2) on the inactive allele suggests that histone marks of repressed chromatin may be causally linked to high DNA methylation. Consistent with this hypothesis, TERT promoter DNA containing 5-methyl-CpG has much increased affinity for PRC2 in vitro. Thus, CpG methylation and histone marks appear to collaborate to maintain the two TERT alleles in different epigenetic states in TERT promoter-mutant cancers. Finally, in several cancers DNA methylation levels at the TERT CGI correlate with altered patient survival.
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