Methionine metabolism controls the B cell EBV epigenome and viral latency.
Methionine metabolism controls the B cell EBV epigenome and viral latency.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2022.08.008
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发表时间：
2022-09-06
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Gewurz, Benjamin E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Rui;Liang, Jin Hua;Zhang, Yuchen;Lutchenkov, Michael;Li, Zhixuan;Wang, Yin;Trujillo-Alonso, Vicenta;Puri, Rishi;Giulino-Roth, Lisa;Gewurz, Benjamin E.
Epstein-Barr 病毒 (EBV) 颠覆宿主表观遗传途径，在病毒潜伏程序之间切换、定植 B 细胞区室并重新激活。在记忆 B 细胞中，终生感染的储存库、EB 病毒基因组 DNA 和组蛋白甲基化标记限制了基因表达。但是，这种表观遗传策略也使得 EBV 感染的肿瘤（包括伯基特淋巴瘤）能够逃避免疫检测。人们对支持 EBV 表观基因组景观的宿主细胞代谢途径知之甚少。因此，我们使用氨基酸限制、代谢组学和 CRISPR 方法来确定丰富的蛋氨酸供应以及相互连接的蛋氨酸和叶酸循环，维持 Burkitt EBV 基因沉默。蛋氨酸限制或蛋氨酸循环扰动、EBV 基因组低甲基化、潜伏膜蛋白和裂解基因表达去抑制。蛋氨酸代谢还影响了 B 细胞永生化所需的 EBV 潜伏基因调控。饮食蛋氨酸限制改变了小鼠 Burkitt 异种移植物代谢组并消除了体内 EBV 免疫原的抑制。这些结果强调了支持 EBV B 细胞生命周期的表观遗传/免疫代谢串扰，并提出了治疗方法。郭等人。确定相互连接的蛋氨酸和叶酸循环对于在伯基特淋巴瘤细胞中编程双链 DNA Epstein-Barr 病毒表观基因组以支持免疫逃避至关重要。蛋氨酸或一碳代谢的扰动使 EBV 基因组甲基化程度降低，并解除免疫原性病毒潜伏期和裂解周期抗原的抑制，包括在肿瘤异种移植物中。
Epstein-Barr virus (EBV) subverts host epigenetic pathways to switch between viral latency programs, colonize the B cell compartment and reactivate. Within memory B cells, the reservoir for lifelong infection, EBV genomic DNA and histone methylation marks restrict gene expression. But, this epigenetic strategy also enables EBV-infected tumors, including Burkitt lymphomas to evade immune detection. Little is known about host cell metabolic pathways that support EBV epigenome landscapes. We therefore used amino acid restriction, metabolomic and CRISPR approaches to identify that an abundant methionine supply, and interconnecting methionine and folate cycles, maintain Burkitt EBV gene silencing. Methionine restriction, or methionine cycle perturbation, hypomethylated EBV genomes, de-repressed latent membrane protein and lytic gene expression. Methionine metabolism also shaped EBV latency gene regulation required for B cell immortalization. Dietary methionine restriction altered murine Burkitt xenograft metabolomes and de-repressed EBV immunogens in vivo. These results highlight epigenetic/immunometabolism crosstalk supporting the EBV B cell lifecycle and suggest therapeutic approaches. Guo et al. identify interconnecting methionine and folate cycles as critical for programing the double-stranded DNA Epstein-Barr virus epigenome in Burkitt lymphoma cells in support of immunoevasion. Perturbation of methionine or one-carbon metabolism hypomethylates the EBV genome and de-represses immunogenic viral latency and lytic cycle antigens, including in tumor xenografts.
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