SHMT inhibition is effective and synergizes with methotrexate in T-cell acute lymphoblastic leukemia.
SHMT inhibition is effective and synergizes with methotrexate in T-cell acute lymphoblastic leukemia.
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在T细胞急性淋巴细胞白血病中，SHMT抑制是有效的，并与甲氨蝶呤协同作用。
DOI：
10.1038/s41375-020-0845-6
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Rabinowitz JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
García-Cañaveras JC;Lancho O;Ducker GS;Ghergurovich JM;Xu X;da Silva-Diz V;Minuzzo S;Indraccolo S;Kim H;Herranz D;Rabinowitz JD
叶酸代谢通过为核苷酸生物合成提供一碳（1C）单位来促进细胞生长。1C单元由四氢叶酸（THF）携带，其由DHFR酶产生，是重要的抗癌药物甲氨蝶呤的靶标。1C单位主要来自SHMT酶的丝氨酸分解代谢，其线粒体异构体在癌症中被强烈上调。在这里，我们报道了SHMT抑制剂SHIN2，并证明了它与13c -丝氨酸示踪的体内靶标结合。由于甲氨蝶呤是t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的标准治疗方法，我们探索了SHIN2在这种疾病中的应用。SHIN2提高notch1驱动小鼠原发性T-ALL的存活率。低剂量甲氨蝶呤使mol4人T-ALL细胞对SHIN2增敏，体外甲氨蝶呤耐药细胞对SHIN2的敏感性增强。最后，SHIN2和甲氨蝶呤在小鼠原发T-ALL和体内人类患者来源的异种移植物中协同作用，提高生存率。因此，抑制SHMT为治疗T-ALL提供了一种补充策略。
Folate metabolism enables cell growth by providing one-carbon (1C) units for nucleotide biosynthesis. The 1C units are carried by tetrahydrofolate (THF), whose production by the enzyme DHFR is targeted by the important anticancer drug methotrexate. 1C units come largely from serine catabolism by the enzyme SHMT, whose mitochondrial isoform is strongly upregulated in cancer. Here we report the SHMT inhibitor SHIN2 and demonstrate its in vivo target engagement with 13C-serine tracing. As methotrexate is standard treatment for T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), we explored the utility of SHIN2 in this disease. SHIN2 increases survival in NOTCH1-driven mouse primary T-ALL in vivo. Low dose methotrexate sensitizes Molt4 human T-ALL cells to SHIN2, and cells rendered methotrexate resistant in vitro show enhanced sensitivity to SHIN2. Finally, SHIN2 and methotrexate synergize in mouse primary T-ALL and in a human patient-derived xenograft in vivo, increasing survival. Thus, SHMT inhibition offers a complementary strategy in the treatment of T-ALL.
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影响因子：
29
作者：
Ducker GS;Chen L;Morscher RJ;Ghergurovich JM;Esposito M;Teng X;Kang Y;Rabinowitz JD
通讯作者：
Rabinowitz JD
影响因子：
29
作者：
Ma, Eric H.;Bantug, Glenn;Jones, Russell G.
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Jones, Russell G.
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作者：
Kourtis N;Lazaris C;Hockemeyer K;Balandrán JC;Jimenez AR;Mullenders J;Gong Y;Trimarchi T;Bhatt K;Hu H;Shrestha L;Ambesi-Impiombato A;Kelliher M;Paietta E;Chiosis G;Guzman ML;Ferrando AA;Tsirigos A;Aifantis I
通讯作者：
Aifantis I
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64.8
作者：
通讯作者：
--
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作者：
Herbig, K;Chiang, EP;Stover, PJ
通讯作者：
Stover, PJ