Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions.
Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions.
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人类皮质类器官的长期成熟与出生后早期的关键转变相匹配。
DOI：
10.1038/s41593-021-00802-y
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发表时间：
2021-03
影响因子：
25
通讯作者：
Geschwind DH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gordon A;Yoon SJ;Tran SS;Makinson CD;Park JY;Andersen J;Valencia AM;Horvath S;Xiao X;Huguenard JR;Pașca SP;Geschwind DH
人类干细胞衍生的模型为加速我们对大脑疾病的理解提供了希望。但是，由于不知道它们是否具有在胎儿中期后期成熟的能力，可能会限制它们的用途。因此，我们利用定向分化方案来全面评估体外成熟。基于对表观遗传时钟、转录组学以及RNA编辑的全基因组分析，我们观察到3D人类皮质类器官在250-300天之间达到出生后阶段，这是一个平行于体内发育的时间轴。我们证明了存在几个已知的发展里程碑，包括开关组蛋白脱乙酰酶复合物和NMDA受体亚基，我们确认在蛋白质和生理水平。这些结果表明，一个内在的体内发育程序的重要组成部分在体外持续存在。我们进一步将神经发育和神经退行性疾病风险基因映射到体外基因表达轨迹上，以提供资源和网络工具（GECO）来指导疾病建模。
Human stem cell-derived models provide the promise of accelerating our understanding of brain disorders. But, not knowing whether they possess the ability to mature beyond late mid-fetal stages potentially limits their utility. So, we leveraged a directed differentiation protocol to comprehensively assess maturation in vitro. Based on genome-wide analysis of the epigenetic clock, transcriptomics, as well as RNA-editing, we observe that 3D human cortical organoids reach postnatal stages between 250–300 days, a timeline paralleling in vivo development. We demonstrate the presence of several known developmental milestones, including switches in the histone deacetylase complex and NMDA receptor subunits, which we confirm at the protein and physiological levels. These results suggest that important components of an intrinsic in vivo developmental program persist in vitro. We further map neurodevelopmental and neurodegenerative disease risk genes onto in vitro gene expression trajectories to provide a resource and webtool (GECO) to guide disease modeling.
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