Synaptic depression via mGluR1 positive allosteric modulation suppresses cue-induced cocaine craving.
Synaptic depression via mGluR1 positive allosteric modulation suppresses cue-induced cocaine craving.
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DOI：
10.1038/nn.3590
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发表时间：
2014-01
影响因子：
25
通讯作者：
Wolf ME
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Loweth JA;Scheyer AF;Milovanovic M;LaCrosse AL;Flores-Barrera E;Werner CT;Li X;Ford KA;Le T;Olive MF;Szumlinski KK;Tseng KY;Wolf ME
提示引起的可卡因渴望是戒瘾者复吸的主要原因。在大鼠中，在长期自我给药可卡因戒断期间，提示诱导的渴望逐渐增强（潜伏）。戒断约 1 个月后，潜藏的渴望由在伏隔核 (NAc) 中积累的 Ca2+ 渗透性 AMPAR (CP-AMPAR) 介导。我们发现 NAc 中 mGluR1 表面表达的减少先于并促进 CP-AMPAR 的积累。因此，通过重复注射 mGluR1 正变构调节剂 (PAM) 来恢复 mGluR1 张力可防止 CP-AMPAR 积累和孵育，而在更早的停药时间阻断 mGluR1 传输会加速 CP-AMPAR 积累。在长期戒断后进行的研究中，当 CP-AMPAR 水平和提示诱导的渴望较高时，我们发现全身施用 mGluR1 PAM 通过将 NAc 中的 CP-AMPAR 传输降低至对照水平来减弱孵化渴望的表达。这些结果证明了一种策略，即康复中的成瘾者可以使用全身活性化合物来防止提示诱导的复发。
Cue-induced cocaine craving is a major cause of relapse in abstinent addicts. In rats, cue-induced craving progressively intensifies (incubates) during withdrawal from extended-access cocaine self-administration. After ~1 month of withdrawal, incubated craving is mediated by Ca2+-permeable AMPARs (CP-AMPARs) that accumulate in the nucleus accumbens (NAc). We found that decreased mGluR1 surface expression in the NAc precedes and enables CP-AMPAR accumulation. Thus, restoring mGluR1 tone by administering repeated injections of an mGluR1 positive allosteric modulator (PAM) prevented CP-AMPAR accumulation and incubation, whereas blocking mGluR1 transmission at even earlier withdrawal times accelerated CP-AMPAR accumulation. In studies conducted after prolonged withdrawal, when CP-AMPAR levels and cue-induced craving are high, we found that systemic administration of an mGluR1 PAM attenuated the expression of incubated craving by reducing CP-AMPAR transmission in the NAc to control levels. These results demonstrate a strategy whereby recovering addicts could use a systemically active compound to protect against cue-induced relapse.
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