Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate.
Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate.
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免疫稳态依赖于对能够抑制过度旺盛的免疫反应的调节性 T (Treg) 细胞群大小的严格控制。 Treg 细胞亚群由通过上调胸腺 (tTreg) 或外周 (iTreg) 中的转录因子 Foxp3 来形成 Treg 谱系的细胞组成。考虑到 Foxp3 在 Treg 细胞分化和功能中的核心作用，我们提出 Foxp3 位点上的保守非编码 DNA 序列 (CNS) 元件编码定义 Treg 细胞群的大小、组成和稳定性的信息。在这里，我们描述了三个 Foxp3 CNS 元件 (CNS1-3) 在小鼠 Treg 细胞命运决定中的功能。先锋元件 CNS3 可有效增加胸腺和外周 Treg 细胞生成的频率，在体外测定中与 c-Rel 结合。相比之下，含有 TGF-β-NFAT 反应元件的 CNS1 对于 tTreg 细胞分化来说是多余的，但在肠道相关淋巴组织中 iTreg 细胞的生成中发挥着重要作用。 CNS2 虽然对于 Foxp3 的诱导是可有可无的，但在分裂的 Treg 细胞的后代中，Foxp3 的表达需要 CNS2。 Foxp3 以 Cbf-β-Runx1 和 CpG DNA 去甲基化依赖性方式与 CNS2 结合，表明 Foxp3 招募到这个“细胞记忆模块”有利于 Foxp3 位点活性状态的可遗传维持，从而促进 Treg 谱系稳定性。总之，我们的研究表明，Treg 细胞群的组成、大小和维持是由 Foxp3 CNS 元件控制的，这些元件参与响应不同的细胞外在或内在线索。
Immune homeostasis is dependent on tight control over the size of a population of regulatory T (Treg) cells capable of suppressing over-exuberant immune responses. The Treg cell subset is comprised of cells that commit to the Treg lineage by upregulating the transcription factor Foxp3 either in the thymus (tTreg) or in the periphery (iTreg). Considering a central role for Foxp3 in Treg cell differentiation and function, we proposed that conserved non-coding DNA sequence (CNS) elements at the Foxp3 locus encode information defining the size, composition and stability of the Treg cell population. Here we describe the function of three Foxp3 CNS elements (CNS1–3) in Treg cell fate determination in mice. The pioneer element CNS3, which acts to potently increase the frequency of Treg cells generated in the thymus and the periphery, binds c-Rel in in vitro assays. In contrast, CNS1, which contains a TGF-β–NFAT response element, is superfluous for tTreg cell differentiation, but has a prominent role in iTreg cell generation in gut-associated lymphoid tissues. CNS2, although dispensable for Foxp3 induction, is required for Foxp3 expression in the progeny of dividing Treg cells. Foxp3 binds to CNS2 in a Cbf-β–Runx1 and CpG DNA demethylation-dependent manner, suggesting that Foxp3 recruitment to this ‘cellular memory module’ facilitates the heritable maintenance of the active state of the Foxp3 locus and, therefore, Treg lineage stability. Together, our studies demonstrate that the composition, size and maintenance of the Treg cell population are controlled by Foxp3 CNS elements engaged in response to distinct cell-extrinsic or -intrinsic cues.
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