Intrinsic toxicity of the cellular prion protein is regulated by its conserved central region.
Intrinsic toxicity of the cellular prion protein is regulated by its conserved central region.
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细胞朊病毒蛋白的内在毒性由其保守的中心区域调节。
DOI：
10.1096/fj.201902749rr
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Millhauser,GlennL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Roseman,GrahamP;Wu,Bei;Wadolkowski,MarkA;Harris,DavidA;Millhauser,GlennL
PrPCha 的保守中心区 (CR) 被假设为连接蛋白质有毒 N 端和球状 C 端结构域的被动接头。然而，CR 的缺失会导致小鼠新生儿死亡，这表明 CR 具有保护功能。 CR 包含调节性 α-裂解位点，并且还促进调节性金属离子促进 PrPCN 和 C 末端结构域之间的相互作用。为了阐明 CR 的作用并确定 CR 缺失产生毒性的原因，我们设计了 PrPC 构建体，其中选择性阻止顺式相互作用或 α 裂解。使用核磁共振、电生理学和细胞活力测定来研究这些构建体。我们的结果表明 CR 不是被动接头，无论 α 切割或顺式相互作用如何，天然序列对于其对有毒 N 末端的保护作用至关重要。此外，我们发现 CR 促进 PrPC 的同二聚化，减弱 N 末端的毒性。
The conserved central region (CR) of PrPChas been hypothesized to serve as a passive linker connecting the protein's toxic N‐terminal and globular C‐terminal domains. Yet, deletion of the CR causes neonatal fatality in mice, implying the CR possesses a protective function. The CR encompasses the regulatory α‐cleavage locus, and additionally facilitates a regulatory metal ion‐promoted interaction between the PrPCN‐ and C‐terminal domains. To elucidate the role of the CR and determine why CR deletion generates toxicity, we designed PrPCconstructs wherein either thecis‐interaction or α‐cleavage are selectively prevented. These constructs were interrogated using nuclear magnetic resonance, electrophysiology, and cell viability assays. Our results demonstrate the CR is not a passive linker and the native sequence is crucial for its protective role over the toxic N‐terminus, irrespective of α‐cleavage or thecis‐interaction. Additionally, we find that the CR facilitates homodimerization of PrPC, attenuating the toxicity of the N‐terminus.
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