A multidimensional metabolomics workflow to image biodistribution and evaluate pharmacodynamics in adult zebrafish.
A multidimensional metabolomics workflow to image biodistribution and evaluate pharmacodynamics in adult zebrafish.
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DOI：
10.1242/dmm.049550
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发表时间：
2022-08-01
影响因子：
4.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
对治疗药物的组织分布和药效学性质的综合评价对于成功地将其转化为临床是必不可少的。然而，到目前为止，在模型生物体中缺乏在系统水平上测量这些参数的经济有效的方法。在这里，我们介绍了一种多维的工作流程来评估药物活性，该工作流程结合了基于质谱学的成像、跨不同生物基质的绝对药物定量、体内同位素示踪和成年斑马鱼的全球代谢组分析。作为概念验证，我们定量测定了抗风湿剂硫酸羟氯喹(HCQ)的全身分布，并测量了药物治疗对全身代谢的影响。我们发现，在水中加入药物后24小时，HCQ在成年斑马鱼体内的大部分器官中分布，药物及其代谢物在肝脏、肠道和肾脏中的积累量最高。有趣的是，HCQ治疗导致了代谢的器官特异性改变。例如，在大脑中，HCQ独特地提高了丙酮酸羧基酶的活性，以支持神经元代谢物N-乙酰天冬氨酸的合成增加。综上所述，这项工作验证了一个多维代谢组学平台，用于评估药物的作用模式及其在成年斑马鱼中的潜在非靶点效应。摘要：通过使用互补代谢组学技术，我们描述了一种多维工作流程，以成像药物在成年斑马鱼中的生物分布和测量药效学。
An integrated evaluation of the tissue distribution and pharmacodynamic properties of a therapeutic is essential for successful translation to the clinic. To date, however, cost-effective methods to measure these parameters at the systems level in model organisms are lacking. Here, we introduce a multidimensional workflow to evaluate drug activity that combines mass spectrometry-based imaging, absolute drug quantitation across different biological matrices, in vivo isotope tracing and global metabolome analysis in the adult zebrafish. As a proof of concept, we quantitatively determined the whole-body distribution of the anti-rheumatic agent hydroxychloroquine sulfate (HCQ) and measured the systemic metabolic impacts of drug treatment. We found that HCQ distributed to most organs in the adult zebrafish 24 h after addition of the drug to water, with the highest accumulation of both the drug and its metabolites being in the liver, intestine and kidney. Interestingly, HCQ treatment induced organ-specific alterations in metabolism. In the brain, for example, HCQ uniquely elevated pyruvate carboxylase activity to support increased synthesis of the neuronal metabolite, N-acetylaspartate. Taken together, this work validates a multidimensional metabolomics platform for evaluating the mode of action of a drug and its potential off-target effects in the adult zebrafish. Summary: By using complementary metabolomics technologies, we describe a multidimensional workflow to image the biodistribution and measure the pharmacodynamics of a drug in the adult zebrafish.
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使用LC-ESI-MS/MS同时定量小鼠血液和组织中其代谢产物的定量：药代动力学研究的应用。
DOI：
10.1016/j.jchromb.2017.11.026
发表时间：
2018-01-01
期刊：
Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences
影响因子：
--
作者：
Chhonker YS;Sleightholm RL;Li J;Oupický D;Murry DJ
通讯作者：
Murry DJ
影响因子：
4.3
作者：
Callahan SJ;Tepan S;Zhang YM;Lindsay H;Burger A;Campbell NR;Kim IS;Hollmann TJ;Studer L;Mosimann C;White RM
通讯作者：
White RM
影响因子：
7.4
作者：
Guo, Z;Zhang, QC;Ni, JY
通讯作者：
Ni, JY
影响因子：
4.4
作者：
Goldstone JV;McArthur AG;Kubota A;Zanette J;Parente T;Jönsson ME;Nelson DR;Stegeman JJ
通讯作者：
Stegeman JJ
影响因子：
6.2
作者：
Cho K;Schwaiger-Haber M;Naser FJ;Stancliffe E;Sindelar M;Patti GJ
通讯作者：
Patti GJ