Adenoviral transduction of human acid sphingomyelinase into neo-angiogenic endothelium radiosensitizes tumor cure.
Adenoviral transduction of human acid sphingomyelinase into neo-angiogenic endothelium radiosensitizes tumor cure.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0069025
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Kolesnick R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stancevic B;Varda-Bloom N;Cheng J;Fuller JD;Rotolo JA;García-Barros M;Feldman R;Rao S;Weichselbaum RR;Harats D;Haimovitz-Friedman A;Fuks Z;Sadelain M;Kolesnick R
这些研究定义了一种新的基于机制的方法，通过单剂量放射治疗（SDRT）来治疗肿瘤放射增敏。已发表的证据表明，SDRT 通过酸性鞘磷脂酶 (ASMase) 易位至外部质膜引发急性微血管内皮细胞凋亡。随后的微血管损伤调节肿瘤干细胞克隆原的辐射致死率，从而实现肿瘤治愈。基于这一生物学原理，我们设计了一种产生 ASMase 的载体，该载体由修饰的前内皮素原 1 启动子 PPE1(3x) 和 asmase 基因上游的缺氧诱导双重结合 HIF-2α-Ets-1 增强子元件组成，插入复制缺陷型腺病毒中，产生载体 Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase。该载体在体外循环血管生成内皮和体内肿瘤内赋予 ASMase 过表达，而在表现出极小部分循环细胞的正常组织内皮或非内皮肿瘤或正常组织细胞中没有检测到增强。 Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase 静脉内预处理显着提高了固有放射敏感性 MCA/129 纤维肉瘤的 SDRT 治愈率，并将放射线无法治愈的 B16 黑色素瘤转化为经活检证明的肿瘤治愈率。相比之下，Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase 治疗不会影响小肠隐窝的放射损伤，因为非分裂小肠微血管不会过度表达 ASMase，也不会放射增敏。我们认为肿瘤微血管 ASMase 的基因上调与 SDRT 的结合为目前无法用放射线治愈的人类肿瘤提供了治疗选择。
These studies define a new mechanism-based approach to radiosensitize tumor cure by single dose radiotherapy (SDRT). Published evidence indicates that SDRT induces acute microvascular endothelial apoptosis initiated via acid sphingomyelinase (ASMase) translocation to the external plasma membrane. Ensuing microvascular damage regulates radiation lethality of tumor stem cell clonogens to effect tumor cure. Based on this biology, we engineered an ASMase-producing vector consisting of a modified pre-proendothelin-1 promoter, PPE1(3x), and a hypoxia-inducible dual-binding HIF-2α-Ets-1 enhancer element upstream of the asmase gene, inserted into a replication-deficient adenovirus yielding the vector Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase. This vector confers ASMase over-expression in cycling angiogenic endothelium in vitro and within tumors in vivo, with no detectable enhancement in endothelium of normal tissues that exhibit a minute fraction of cycling cells or in non-endothelial tumor or normal tissue cells. Intravenous pretreatment with Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase markedly increases SDRT cure of inherently radiosensitive MCA/129 fibrosarcomas, and converts radiation-incurable B16 melanomas into biopsy-proven tumor cures. In contrast, Ad5H2E-PPE1(3x)-ASMase treatment did not impact radiation damage to small intestinal crypts as non-dividing small intestinal microvessels did not overexpress ASMase and were not radiosensitized. We posit that combination of genetic up-regulation of tumor microvascular ASMase and SDRT provides therapeutic options for currently radiation-incurable human tumors.
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影响因子：
4.8
作者：
Cremesti, A;Paris, F;Kolesnick, R
通讯作者：
Kolesnick, R
影响因子：
30.8
作者：
HORINOUCHI, K;ERLICH, S;SCHUCHMAN, EH
通讯作者：
SCHUCHMAN, EH
影响因子：
4.8
作者：
Elvert, G;Kappel, A;Flamme, I
通讯作者：
Flamme, I
DOI：
10.1016/0360-3016(91)90701-5
发表时间：
1991-08-01
影响因子：
7
作者：
LEIBEL, SA;LING, CC;FUKS, Z
通讯作者：
FUKS, Z
DOI：
10.1016/j.ijrobp.2009.12.038
发表时间：
2011-03-15
影响因子：
7
作者：
Greco, Carlo;Zelefsky, Michael J.;Yamada, Yoshiya
通讯作者：
Yamada, Yoshiya