Lamin A/C and emerin regulate MKL1-SRF activity by modulating actin dynamics.
Lamin A/C and emerin regulate MKL1-SRF activity by modulating actin dynamics.
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核纤层蛋白病是由编码核膜蛋白核纤层蛋白 A 和 C 的 LMNA 基因突变引起的，代表了多种疾病，包括 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 (EDMD)、扩张型心肌病 (DCM)、肢带型肌营养不良症和 Hutchison-Gilford 早衰综合征 (HGPS)。大多数 LMNA 突变通过尚未完全了解的机制影响骨骼肌和心肌。已提出结构功能的丧失以及突变核纤层蛋白与（组织特异性）转录因子的相互作用受到干扰来解释组织特异性表型。我们在此报告，核纤层蛋白 A/C 缺陷 (Lmna−/−) 和 Lmna N195K 突变细胞的核易位和机械敏感性转录因子巨核细胞白血病 1 (MKL1) 的下游信号传导受损，MKL1 是心肌素家族成员，在心脏发育和功能中至关重要。 MKL1 核质穿梭紊乱是由 Lmna−/− 和 N195K 突变细胞中肌动蛋白动力学改变引起的。核膜蛋白 emerin 的异位表达（在 Lmna 突变细胞中错误定位并且也与 EDMD 和 DCM 有关）恢复了 MKL1 核转位并挽救了突变细胞中的肌动蛋白动力学。这些发现提出了一种新的机制，可以深入了解许多核纤层蛋白病中心脏表型的疾病病因，其中核纤层蛋白 A/C 和 emerin 通过调节核和细胞骨架肌动蛋白聚合来调节基因表达。
Laminopathies, caused by mutations in the LMNA gene encoding the nuclear envelope proteins lamins A and C, represent a diverse group of diseases that include Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD), dilated cardiomyopathy (DCM), limb-girdle muscular dystrophy, and Hutchison-Gilford progeria syndrome (HGPS). The majority of LMNA mutations affect skeletal and cardiac muscle by mechanisms that remain incompletely understood. Loss of structural function and disturbed interaction of mutant lamins with (tissue-specific) transcription factors have been proposed to explain the tissue-specific phenotypes. We report here that lamin A/C-deficient (Lmna−/−) and Lmna N195K mutant cells have impaired nuclear translocation and downstream signaling of the mechanosensitive transcription factor megakaryoblastic leukaemia 1 (MKL1), a myocardin family member that is pivotal in cardiac development and function. Disturbed nucleo-cytoplasmic shuttling of MKL1 was caused by altered actin dynamics in Lmna−/− and N195K mutant cells. Ectopic expression of the nuclear envelope protein emerin, which is mislocalized in Lmna mutant cells and also linked to EDMD and DCM, restored MKL1 nuclear translocation and rescued actin dynamics in mutant cells. These findings present a novel mechanism that could provide insight into the disease etiology for the cardiac phenotype in many laminopathies, whereby lamins A/C and emerin regulate gene expression through modulation of nuclear and cytoskeletal actin polymerization.
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DOI：
10.1083/jcb.200702026
发表时间：
2007-09-10
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Salpingidou G;Smertenko A;Hausmanowa-Petrucewicz I;Hussey PJ;Hutchison CJ
通讯作者：
Hutchison CJ
DOI：
10.1038/nrm2890
发表时间：
2010-05
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.4
作者：
Hale, Christopher M.;Shrestha, Arun L.;Wirtz, Denis
通讯作者：
Wirtz, Denis
影响因子：
3.5
作者：
Mounkes, LC;Kozlov, SV;Stewart, CL
通讯作者：
Stewart, CL
影响因子：
10.5
作者：
Mokalled, Mayssa H.;Johnson, Aaron N.;Olson, Eric N.
通讯作者：
Olson, Eric N.