Serine Phosphorylation of the STAT1 Transactivation Domain Promotes Autoreactive B Cell and Systemic Autoimmunity Development.
Serine Phosphorylation of the STAT1 Transactivation Domain Promotes Autoreactive B Cell and Systemic Autoimmunity Development.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2000170
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发表时间：
2020-05-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
尽管STAT 1酪氨酸-701磷酸化（命名为STAT 1-pY 701）对于STAT 1功能是必不可少的，但是在系统性自身免疫和抗病原体应答期间对STAT 1丝氨酸-727磷酸化（命名为STAT 1-pS 727）的需求仍然不清楚。使用自身免疫倾向的B6.Sle1b小鼠表达STAT 1-S727 A突变体，其中丝氨酸被丙氨酸取代，我们在这里报告，STAT 1-pS 727促进自身免疫抗体形成细胞（自身免疫AFC）和生发中心（GC）的反应，驱动自身抗体的产生和系统性红斑狼疮（SLE）的发展。相比之下，STAT 1-pS 727对于GC、滤泡辅助性T（Tfh）细胞和对包括病原体在内的各种外源抗原的抗体应答是不需要的。STAT 1-pS 727也不是B6.Sle1b小鼠肠道微生物群和饮食抗原驱动的GC和Tfh反应所必需的。通过产生B细胞特异性骨髓（BM）嵌合体，我们证明了STAT 1-pS 727在促进自身免疫AFC、GC和Tfh应答中起重要的B细胞内在作用，导致SLE相关自身抗体产生。我们对表达STAT 1-S727 A突变体的TLR 7加速的B6.Sle1b.Yaa SLE疾病模型的分析揭示了STAT 1-pS 727介导的自身免疫AFC和GC反应的调节以及狼疮肾炎（LN）的发展。总之，我们确定了STAT 1-pS 727对系统性自身免疫和抗病原体反应的先前未被认识的差异调节。我们的数据暗示STAT 1-pS 727作为SLE的治疗靶点，而不明显影响STAT 1介导的对病原性感染的保护。
Although STAT1 tyrosine-701 phosphorylation (designated STAT1-pY701) is indispensable for STAT1 function, the requirement for STAT1 serine-727 phosphorylation (designated STAT1-pS727) during systemic autoimmune and anti-pathogen responses remains unclear. Using autoimmune-prone B6.Sle1b mice expressing a STAT1-S727A mutant in which serine is replaced by alanine, we report here that STAT1-pS727 promotes autoimmune antibody-forming cell (autoimmune AFC) and germinal center (GC) responses, driving autoantibody production and systemic lupus erythematosus (SLE) development. In contrast, STAT1-pS727 is not required for GC, follicular helper T (Tfh) cell and antibody responses to various foreign-antigens including pathogens. STAT1-pS727 is also not required for gut microbiota and dietary antigen-driven GC and Tfh responses in B6.Sle1b mice. By generating B cell-specific bone marrow (BM) chimeras, we demonstrate that STAT1-pS727 plays an important B cell-intrinsic role in promoting autoimmune AFC, GC and Tfh responses, leading to SLE-associated autoantibody production. Our analysis of TLR7-accelerated B6.Sle1b.Yaa SLE disease model expressing a STAT1-S727A mutant reveals STAT1-pS727-mediated regulation of autoimmune AFC and GC responses, and lupus nephritis (LN) development. Together, we identify previously unrecognized differential regulation of systemic autoimmune and anti-pathogen responses by STAT1-pS727. Our data implicate STAT1-pS727 as a therapeutic target for SLE without overtly affecting STAT1-mediated protection against pathogenic infections.
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DOI：
10.1084/jem.20151724
发表时间：
2016-05-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Jackson SW;Jacobs HM;Arkatkar T;Dam EM;Scharping NE;Kolhatkar NS;Hou B;Buckner JH;Rawlings DJ
通讯作者：
Rawlings DJ
DOI：
10.4049/jimmunol.1700770
发表时间：
2018-01-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Corradetti C;Jog NR;Cesaroni M;Madaio M;Caricchio R
通讯作者：
Caricchio R
影响因子：
4.4
作者：
Chodisetti, Sathi Babu;Fike, Adam J.;Rahman, Ziaur S. M.
通讯作者：
Rahman, Ziaur S. M.
影响因子：
7.3
作者：
Hara, Satoko;Sasaki, Takaharu;Ohno, Hiroshi
通讯作者：
Ohno, Hiroshi
影响因子：
7
作者：
Boisson-Dupuis S;Kong XF;Okada S;Cypowyj S;Puel A;Abel L;Casanova JL
通讯作者：
Casanova JL