Lipoproteins carry endocannabinoids that inhibit the Hedgehog pathway
Lipoproteins carry endocannabinoids that inhibit the Hedgehog pathway
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脂蛋白携带抑制 Hedgehog 通路的内源性大麻素
DOI：
10.1101/000570
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Shevchenko
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khaliullina;Sampaio;Shevchenko
Hedgehog 蛋白是脂质修饰的分泌信号分子，可调节组织发育和体内平衡。在没有 Hedgehog 配体的情况下，循环脂蛋白中含有的脂质会抑制 Hedgehog 信号通路，但这些脂质的身份尚不清楚。在这里，我们使用生化分级分离和脂质质谱法，将这些抑制性脂质鉴定为内源性大麻素。内源性大麻素存在于果蝇和人类的脂蛋白中，并抑制哺乳动物信号传导测定和果蝇成虫盘中的途径。在果蝇中，在没有 Hedgehog 的情况下，体内需要内源性大麻素来保持 Smoothened 和全长 Cubitus Interruptus (Ci155) 的水平较低。此外，提高其内源水平会抑制 Smoothened 和 Ci155 的 Hedgehog 依赖性积累。有趣的是，大麻衍生的植物大麻素也是果蝇和哺乳动物中有效的途径抑制剂。这些发现构成了有机体代谢和局部刺猬信号之间的新联系，并提出了大麻素广泛生理活性的先前未曾怀疑的机制。
Hedgehog proteins are lipid-modified secreted signaling molecules that regulate tissue development and homeostasis. Lipids contained in circulating lipoproteins repress the Hedgehog signaling pathway in the absence of Hedgehog ligand, but the identity of these lipids is unknown. Here, using biochemical fractionation and lipid mass spectrometry, we identify these inhibitory lipids as endocannabinoids. Endocannabinoids are present in lipoproteins of both flies and humans, and repress the pathway in both mammalian signaling assays andDrosophilawing imaginal discs. InDrosophila, endocannabinoids are requiredin vivoto keep the levels of Smoothened and full-length Cubitus interruptus (Ci155) low in the absence of Hedgehog. Furthermore, elevating their endogenous levels inhibits Hedgehog-dependent accumulation of Smoothened and Ci155. Interestingly,cannabis-derived phytocannabinoids are also potent pathway inhibitors in flies and mammals. These findings constitute a novel link between organismal metabolism and local Hedgehog signaling, and suggest previously unsuspected mechanisms for the broad physiological activities of cannabinoids.
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