Phase I study of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption in mesothelin-positive solid tumors.
Phase I study of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption in mesothelin-positive solid tumors.
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间皮素阳性实体瘤中具有 PD-1 和 TCR 破坏功能的 CAR-T 细胞的 I 期研究
DOI：
10.1038/s41423-021-00749-x
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发表时间：
2021-09
影响因子：
24.1
通讯作者：
Han W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Z;Li N;Feng K;Chen M;Zhang Y;Liu Y;Yang Q;Nie J;Tang N;Zhang X;Cheng C;Shen L;He J;Ye X;Cao W;Wang H;Han W
已提出程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）介导的免疫抑制导致嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在实体瘤中的临床疗效有限。我们使用CRISPR-Cas9技术产生了PD-1和T细胞受体（TCR）缺陷型间皮素特异性CAR-T（MPTK-CAR-T）细胞，并在剂量递增研究中对其进行了评估。总共15名患者接受了一次或多次MPTK-CAR-T细胞输注，而没有先前的淋巴细胞清除。在15例患者中均未观察到剂量限制性毒性或意外不良事件。最佳总体缓解为疾病稳定（2/15例患者）。循环MPTK-CAR-T细胞在第7-14天达到峰值，并且在1个月后变得不可检测。输注后，在3例患者的积液或外周血中主要检测到TCR阳性CAR-T细胞，而不是TCR阴性CAR-T细胞。我们进一步证实了TCR缺陷型CAR-T细胞在动物模型中的持续性降低。我们的研究结果确立了CRISPR工程化CAR-T细胞与PD-1破坏的初步可行性和安全性，并表明天然TCR在治疗实体瘤时对CAR-T细胞的持久性起着重要作用。
Programmed cell death protein-1 (PD-1)-mediated immunosuppression has been proposed to contribute to the limited clinical efficacy of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells in solid tumors. We generated PD-1 and T cell receptor (TCR) deficient mesothelin-specific CAR-T (MPTK-CAR-T) cells using CRISPR-Cas9 technology and evaluated them in a dose-escalation study. A total of 15 patients received one or more infusions of MPTK-CAR-T cells without prior lymphodepletion. No dose-limiting toxicity or unexpected adverse events were observed in any of the 15 patients. The best overall response was stable disease (2/15 patients). Circulating MPTK-CAR-T cells peaked at days 7–14 and became undetectable beyond 1 month. TCR-positive CAR-T cells rather than TCR-negative CAR-T cells were predominantly detected in effusion or peripheral blood from three patients after infusion. We further confirmed the reduced persistence of TCR-deficient CAR-T cells in animal models. Our results establish the preliminary feasibility and safety of CRISPR-engineered CAR-T cells with PD-1 disruption and suggest that the natural TCR plays an important role in the persistence of CAR-T cells when treating solid tumors.
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