Downregulated NDR1 protein kinase inhibits innate immune response by initiating an miR146a-STAT1 feedback loop.
Downregulated NDR1 protein kinase inhibits innate immune response by initiating an miR146a-STAT1 feedback loop.
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下调的 NDR1 蛋白激酶通过启动 miR146a-STAT1 反馈环来抑制先天免疫反应
DOI：
10.1038/s41467-018-05176-7
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发表时间：
2018-07-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Z;Qin Q;Wu C;Li H;Shou J;Yang Y;Gu M;Ma C;Lin W;Zou Y;Zhang Y;Ma F;Sun J;Wang X
干扰素（IFN）刺激基因（ISGs）在抗病毒免疫反应中发挥重要作用；然而，干扰素也诱导负调节因子，减弱抗病毒反应。在这里，我们发现病毒和细菌入侵都通过I型IFN信号通路下调核db22相关激酶1 （NDR1）的表达。NDR1以不依赖激酶的方式促进病毒诱导的I型IFN、促炎细胞因子和isg的产生。NDR1缺乏也使小鼠更容易受到病毒和细菌感染。从机制上讲，NDR1通过直接结合miR146a的基因间区来增强STAT1的翻译，从而抑制miR146a的表达，将STAT1从miR146a介导的翻译抑制中解放出来。此外，STAT1与miR146a启动子结合，从而降低其表达。总之，我们的研究结果表明，NDR1促进STAT1翻译是ifn依赖性抗病毒免疫反应的一个重要事件，并表明NDR1在控制病毒感染中具有重要作用。
Interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs) play crucial roles in the antiviral immune response; however, IFNs also induce negative regulators that attenuate the antiviral response. Here, we show that both viral and bacterial invasion downregulate Nuclear Dbf2-related kinase 1 (NDR1) expression via the type I IFN signaling pathway. NDR1 promotes the virus-induced production of type I IFN, proinflammatory cytokines and ISGs in a kinase-independent manner. NDR1 deficiency also renders mice more susceptible to viral and bacterial infections. Mechanistically, NDR1 enhances STAT1 translation by directly binding to the intergenic region of miR146a, thereby inhibiting miR146a expression and liberating STAT1 from miR146a-mediated translational inhibition. Furthermore, STAT1 binds to the miR146a promoter, thus decreasing its expression. Together, our results suggest that NDR1 promotion of STAT1 translation is an important event for IFN-dependent antiviral immune response, and suggest that NDR1 has an important role in controlling viral infections.
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