Impaired Mitochondrial Dynamics and Mitophagy in Neuronal Models of Tuberous Sclerosis Complex.
Impaired Mitochondrial Dynamics and Mitophagy in Neuronal Models of Tuberous Sclerosis Complex.
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结节性硬化症复合物神经元模型中的线粒体动力学和线粒体受损。
DOI：
10.1016/j.celrep.2016.09.054
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发表时间：
2016-10-18
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Sahin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ebrahimi-Fakhari D;Saffari A;Wahlster L;Di Nardo A;Turner D;Lewis TL Jr;Conrad C;Rothberg JM;Lipton JO;Kölker S;Hoffmann GF;Han MJ;Polleux F;Sahin M
结节性硬化症 (TSC) 是一种由 TSC1 或 TSC2 突变以及随后 mTORC1 激酶激活引起的神经发育疾病。 mTORC1 激活后，会诱导需要线粒体的合成代谢，但同时线粒体周转的主要途径（即自噬）会受到损害。 mTORC1 激活如何影响神经元线粒体周转仍不清楚。在这里，我们证明了 TSC 神经元体外和体内模型中线粒体稳态受损。我们发现 Tsc1/2 缺陷的神经元在细胞体中积累线粒体，但轴突线粒体（包括那些支持突触前位点的线粒体）被耗尽。受损线粒体的轴突和整体线粒体自噬受损，表明周转减少可能作用于受损线粒体代谢的上游。重要的是，阻断 mTORC1 或诱导 mTOR 独立的自噬可以恢复线粒体稳态。我们的研究阐明了 TSC-mTORC1 通路、自噬和线粒体自噬之间的复杂关系，并将线粒体稳态定义为 TSC 及相关疾病的治疗靶点。
Tuberous Sclerosis Complex (TSC) is a neurodevelopmental disease caused by TSC1 or TSC2 mutations and subsequent activation of the mTORC1 kinase. Upon mTORC1 activation, anabolic metabolism, which requires mitochondria, is induced, yet at the same time the principal pathway for mitochondrial turnover, autophagy, is compromised. How mTORC1 activation impacts mitochondrial turnover in neurons remains unknown. Here we demonstrate impaired mitochondrial homeostasis in neuronal in vitro and in vivo models of TSC. We find that Tsc1/2-deficient neurons accumulate mitochondria in cell bodies but are depleted of axonal mitochondria, including those supporting presynaptic sites. Axonal and global mitophagy of damaged mitochondria is impaired, suggesting that decreased turnover may act upstream of impaired mitochondrial metabolism. Importantly, blocking mTORC1 or inducing mTOR-independent autophagy restores mitochondrial homeostasis. Our study clarifies the complex relationship between the TSC-mTORC1 pathway, autophagy and mitophagy, and defines mitochondrial homeostasis as a therapeutic target for TSC and related diseases.
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TSC2的消融通过通过激活MTORC1增加线粒体的数量来增强胰岛素分泌。
影响因子：
3.7
作者：
Koyanagi M;Asahara S;Matsuda T;Hashimoto N;Shigeyama Y;Shibutani Y;Kanno A;Fuchita M;Mikami T;Hosooka T;Inoue H;Matsumoto M;Koike M;Uchiyama Y;Noda T;Seino S;Kasuga M;Kido Y
通讯作者：
Kido Y
DOI：
10.1083/jcb.201401070
发表时间：
2014-09-01
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ashrafi G;Schlehe JS;LaVoie MJ;Schwarz TL
通讯作者：
Schwarz TL
影响因子：
64.8
作者：
Cunningham, John T.;Rodgers, Joseph T.;Puigserver, Pere
通讯作者：
Puigserver, Pere
影响因子：
13.3
作者：
Mauro-Lizcano, Marta;Esteban-Martinez, Lorena;Boya, Patricia
通讯作者：
Boya, Patricia
胆固醇积累的遗传和化学校正，源自Niemann-Pick型C型患者特异性IPS细胞的肝和神经细胞中自噬受损。
影响因子：
5.9
作者：
Maetzel, Dorothea;Sarkar, Sovan;Wang, Haoyi;Abi-Mosleh, Lina;Xu, Ping;Cheng, Albert W.;Gao, Qing;Mitalipova, Maisam;Jaenisch, Rudolf
通讯作者：
Jaenisch, Rudolf