Detoxification of alpha- and beta-Thujones (the active ingredients of absinthe): site specificity and species differences in cytochrome P450 oxidation in vitro and in vivo.
Detoxification of alpha- and beta-Thujones (the active ingredients of absinthe): site specificity and species differences in cytochrome P450 oxidation in vitro and in vivo.
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α- 和 β-侧柏酮（苦艾酒的活性成分）的解毒：体外和体内细胞色素 P450 氧化的位点特异性和物种差异。
DOI：
10.1021/tx000242c
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发表时间：
2001
影响因子：
4.1
通讯作者：
Casida,JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Höld,KM;Sirisoma,NS;Casida,JE
α-和β-侧柏酮是苦艾酒利口酒、草药以及食品和饮料调味料中的活性成分。我们早期的研究证实它们是惊厥剂并具有杀虫活性，作为γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道的非竞争性阻断剂，并确定7-羟基-α-侧柏酮为主要代谢物，4-羟基-α-和-β-侧柏酮以及7,8-脱氢-α-侧柏酮为小鼠肝微粒体-NADPH系统中的次要代谢物。我们在这里报告了小鼠、大鼠和人肝微粒体中侧柏酮非对映异构体和口服治疗小鼠和大鼠以及黑腹果蝇中的人重组 P450 (P450 3A4) 代谢的意外位点特异性和物种差异。比较体外微粒体-NADPH 系统和体内尿代谢物，主要差异是显而易见的。仅在小鼠中观察到 2 位羟基化，其中缀合的 2R-羟基-α-侧柏酮是 α-侧柏酮的主要尿代谢物。 4-位羟基化产生 4-羟基-α- 和 -β-侧柏酮 之一或两者，具体取决于非对映异构体和物种，用缀合 4-羟基-α-侧柏酮作为大鼠 α- 和 β-侧柏酮的主要尿代谢物进行研究。 α-和β-侧柏酮7位的羟基化始终是主要途径，但除了小鼠中的β-侧柏酮外，结合的尿代谢物很少。葡萄糖醛酸化的位点特异性有利于 2R-羟基-和 4-羟基-α-侧柏酮葡萄糖苷酸的排泄，而不是其他三种羟基侧柏酮的排泄。从 α- 和 β-侧柏酮中观察到两种脱水代谢物，即 P450 系统中的 7,8 和尿液中的 4,10。两种类型的证据证实，α-和β-侧柏酮的P450依赖性氧化是解毒反应： 三种P450抑制剂阻断α-和β-侧柏酮的代谢，并在果蝇中强烈协同它们的毒性；所测定的六种代谢物作为[3H]乙炔基双环原苯甲酸酯与小鼠脑膜中 GABAA 受体结合的抑制剂以及作为果蝇毒物的效力不如 α- 和 β-侧柏酮。
α- and β-Thujones are active ingredients in the liqueur absinthe and in herbal medicines and seasonings for food and drinks. Our earlier study established that they are convulsants and have insecticidal activity, acting as noncompetitive blockers of the γ-aminobutyric acid (GABA)-gated chloride channel, and identified 7-hydroxy-α-thujone as the major metabolite and 4-hydroxy-α- and -β-thujones and 7,8-dehydro-α-thujone as minor metabolites in the mouse liver microsome-NADPH system. We report here unexpected site specificity and species differences in the metabolism of the thujone diastereomers in mouse, rat, and human liver microsomes and human recombinant P450 (P450 3A4), in orally treated mice and rats, and inDrosophila melanogaster.Major differences are apparent on comparing in vitro microsome-NADPH systems and in vivo urinary metabolites. Hydroxylation at the 2-position is observed only in mice where conjugated 2R-hydroxy-α-thujone is the major urinary metabolite of α-thujone. Hydroxylation at the 4-position gives one or both of 4-hydroxy-α- and -β-thujones depending on the diastereomer and species studied with conjugated 4-hydroxy-α-thujone as the major urinary metabolite of α- and β-thujones in rats. Hydroxylation at the 7-position of α- and β-thujones is always a major pathway, but the conjugated urinary metabolite is minor except with β-thujone in the mouse. Site specificity in glucuronidation favors excretion of 2R-hydroxy- and 4-hydroxy-α-thujone glucuronides rather than those of three other hydroxythujones. Two dehydro metabolites are observed from both α- and β-thujones, the 7,8 in the P450 systems and the 4,10 in urine. Two types of evidence establish that P450-dependent oxidations of α- and β-thujones are detoxification reactions: three P450 inhibitors block the metabolism of α- and β-thujones and strongly synergize their toxicity inDrosophila; six metabolites assayed are less potent than α- and β-thujones as inhibitors of [3H]ethynylbicycloorthobenzoate binding to the GABAAreceptor in mouse brain membranes and as toxicants toDrosophila.
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通讯作者：
E. Podack