RIM proteins activate vesicle priming by reversing autoinhibitory homodimerization of Munc13.
RIM proteins activate vesicle priming by reversing autoinhibitory homodimerization of Munc13.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2011.01.005
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发表时间：
2011-01-27
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Südhof TC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng L;Kaeser PS;Xu W;Südhof TC
在突触处，突触前活性区介导突触小泡胞吐作用。 RIM 蛋白是活性区支架分子，除其他外，它介导囊泡启动，并直接或间接与大多数其他重要的突触前蛋白相互作用。特别是，RIM 的 Zn2+ 指结构域与启动因子 Munc13 的 C2A 结构域结合，在没有 RIM 的情况下形成同二聚体，但在有 RIM 的情况下形成异二聚体。在这里，我们表明，RIM 介导的囊泡启动并不是像想象的那样通过将 Munc13 与其他活性区蛋白偶联，而是通过直接激活 Munc13。具体来说，我们发现 RIM 的分离 Zn2+ 指结构域通过与 Munc13 结合自主促进囊泡引发，从而缓解 Munc13 同二聚化。引人注目的是，Munc13 的组成型单体突变体在 RIM 缺陷的突触中挽救了启动，而野生型 Munc13 却没有。然而，突变型和野生型 Munc13 都挽救了 Munc13 缺陷突触中的启动。因此，Munc13 的同二聚化抑制其引发功能，而 RIM 通过破坏 Munc13 同二聚化来激活引发。
At a synapse, the presynaptic active zone mediates synaptic vesicle exocytosis. RIM proteins are active-zone scaffolding molecules that – among others – mediate vesicle priming, and directly or indirectly interact with most other essential presynaptic proteins. In particular, the Zn2+-finger domain of RIMs binds to the C2A-domain of the priming factor Munc13, which forms a homodimer in the absence of RIM, but a heterodimer with it. Here we show that RIMs mediate vesicle priming not by coupling Munc13 to other active zone proteins as thought, but by directly activating Munc13. Specifically, we found that the isolated Zn2+-finger domain of RIMs autonomously promotes vesicle priming by binding to Munc13, thereby relieving Munc13 homodimerization. Strikingly, constitutively monomeric mutants of Munc13 rescued priming in RIM-deficient synapses, whereas wild-type Munc13 did not. Both mutant and wild-type Munc13, however, rescued priming in Munc13-deficient synapses. Thus, homodimerization of Munc13 inhibits its priming function, and RIMs activate priming by disrupting Munc13 homodimerization.
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