Application of ring-closing metathesis to Grb2 SH3 domain-binding peptides.
Application of ring-closing metathesis to Grb2 SH3 domain-binding peptides.
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DOI：
10.1002/bip.21692
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Burke, Terrence R., Jr.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Fa;Giubellino, Alessio;Simister, Philip C.;Qian, Wenjian;Giano, Michael C.;Feller, Stephan M.;Bottaro, Donald P.;Burke, Terrence R., Jr.
取决于蛋白质-蛋白质相互作用的分子过程可以利用具有确定的二级结构的共有识别序列。左手聚脯氨酸 II (PPII) 螺旋是一类通常与细胞信号转导相关的二级结构。然而，与α-螺旋不同的是，α-螺旋在闭环复分解(RCM)的应用方面已有大量工作，但关于通过RCM方法稳定PPII螺旋的报道很少。目前的研究检查了 RCM 大环化对涉及 SH3 结构域介导的 Sos1 与 Grb2 结合的左手 PPII 螺旋的影响。从 Sos1 衍生肽“Ac-V1-P2-P3-P4-V5-P6-P7-R8-R9-R10-酰胺”开始，利用源自 Pro4 和 Pro7 残基的吡咯烷环的不同长度的烯基链进行 RCM 大环化。由此产生的大环肽显示出增加的螺旋性（如圆二色性所示），并且在细胞裂解物下拉测定中阻断 Grb2-Sos1 相互作用的能力增强。该合成方法可能适用于需要在两个环连接处维持脯氨酸完整性的 RCM 大环化。
Molecular processes depending on protein-protein interactions can utilize consensus recognition sequences that possess defined secondary structures. Left-handed polyproline II (PPII) helices are a class of secondary structure commonly involved with cellular signal transduction. However, unlike α-helices, for which a substantial body of work exists regarding applications of ring-closing metathesis (RCM), there are few reports on the stabilization PPII helices by RCM methodologies. The current study examined the effects of RCM macrocyclization on left-handed PPII helices involved with the SH3 domain-mediated binding of Sos1 to Grb2. Starting with the Sos1-derived peptide “Ac-V1-P2-P3-P4-V5-P6-P7-R8-R9-R10-amide”, RCM macrocyclizations were conducted utilizing alkenyl chains of varying lengths originating from the pyrrolidine rings of the Pro4 and Pro7 residues. The resulting macrocyclic peptides showed increased helicity as indicated by circular dichroism and enhanced abilities to block Grb2-Sos1 interactions in cell lysate pull-down assays. The synthetic approach may be useful in RCM macrocyclizations where maintenance of proline integrity at both ring junctures is desired.
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