Chemical Inhibitors of a Selective SWI/SNF Function Synergize with ATR Inhibition in Cancer Cell Killing.
Chemical Inhibitors of a Selective SWI/SNF Function Synergize with ATR Inhibition in Cancer Cell Killing.
复制标题
DOI：
10.1021/acschembio.0c00312
复制
发表时间：
2020-06-19
影响因子：
4
通讯作者：
Crabtree GR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chory EJ;Kirkland JG;Chang CY;D'Andrea VD;Gourisankar S;Dykhuizen EC;Crabtree GR
WI/SNF (BAF) 复合物是由组合组装产生的 ATP 依赖性染色质重塑剂的多样化家族，这些复合物在 20% 的人类癌症和大量神经系统疾病中发生突变，并被认为与这些疾病有关。 BAF 复合物的基因激活功能对于许多细胞类型的生存至关重要，限制了小分子抑制剂的开发。为了规避 SWI/SNF 抑制的潜在毒性，我们鉴定了一些小分子，可以抑制这些复合物的特异性抑制功能，但相对无毒，并且重要的是与 ATR 抑制剂协同杀死癌细胞。我们的研究提出了增强 ATR/ATM 抑制治疗的途径，并为 BAF 复合物作为癌症治疗策略的化学合成致死性提供了证据。
WI/SNF (BAF) complexes are a diverse family of ATP-dependent chromatin remodelers produced by combinatorial assembly that are mutated in and thought to contribute to 20% of human cancers and a large number of neurologic diseases. The gene-activating functions of BAF complexes are essential for viability of many cell types, limiting the development of small molecule inhibitors. To circumvent the potential toxicity of SWI/SNF inhibition, we identified small molecules that inhibit the specific repressive function of these complexes but are relatively nontoxic and importantly synergize with ATR inhibitors in killing cancer cells. Our studies suggest an avenue for therapeutic enhancement of ATR/ATM inhibition and provide evidence for chemical synthetic lethality of BAF complexes as a therapeutic strategy in cancer.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.6
作者：
Gratkowska-Zmuda, Dominika M.;Kubala, Szymon;Sarnowski, Tomasz J.
通讯作者：
Sarnowski, Tomasz J.
影响因子：
--
作者：
Dykhuizen EC;Carmody LC;Tolliday N;Crabtree GR;Palmer MA
通讯作者：
Palmer MA
哺乳动物SWI/SNF复合物的蛋白质组学和生物信息学分析确定了在人类恶性肿瘤中的广泛作用。
影响因子：
30.8
作者：
Kadoch, Cigall;Hargreaves, Diana C.;Hodges, Courtney;Elias, Laura;Ho, Lena;Ranish, Jeff;Crabtree, Gerald R.
通讯作者：
Crabtree, Gerald R.
影响因子：
16.6
作者：
Gatchalian J;Malik S;Ho J;Lee DS;Kelso TWR;Shokhirev MN;Dixon JR;Hargreaves DC
通讯作者：
Hargreaves DC
影响因子：
14.9
作者：
Kim S;Chen J;Cheng T;Gindulyte A;He J;He S;Li Q;Shoemaker BA;Thiessen PA;Yu B;Zaslavsky L;Zhang J;Bolton EE
通讯作者：
Bolton EE