Nucleoside salvage pathway kinases regulate hematopoiesis by linking nucleotide metabolism with replication stress.
Nucleoside salvage pathway kinases regulate hematopoiesis by linking nucleotide metabolism with replication stress.
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DOI：
10.1084/jem.20121061
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发表时间：
2012-11-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Radu CG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Austin WR;Armijo AL;Campbell DO;Singh AS;Hsieh T;Nathanson D;Herschman HR;Phelps ME;Witte ON;Czernin J;Radu CG
内源性胸苷在胸腺细胞复制应激的诱导中起关键作用。核苷酸缺乏导致分裂细胞中的复制应激（RS）和DNA损伤。如何在体内调节核苷酸代谢以防止这些有害作用仍然是未知的。在这项研究中，我们调查了核苷酸缺乏症，RS，和核苷补救途径（NSP）酶脱氧胞苷激酶（dCK）和胸苷激酶（TK 1）之间的功能联系。我们发现，小鼠dCK的失活耗尽脱氧胞苷三磷酸（dCTP）池，并诱导RS，早期S期阻滞，红系，B淋巴和T淋巴谱系的DNA损伤。TK 1 −/−红细胞和B淋巴谱系也会经历核苷酸缺乏，但与dCK−/−对应物不同，它们仍然维持DNA复制。有趣的是，在新产生的dCK/TK 1双敲除（DKO）小鼠模型中，dCK失活诱导的dCTP池耗竭、RS和造血缺陷几乎完全逆转。使用NSP缺陷型DKO造血细胞，我们通过TK 1介导的dCTP池耗竭，鉴定了内源性胸苷作为体内RS强诱导剂的先前未识别的生物活性。我们提出了一个模型，解释了TK 1和dCK如何“调整”dCTP池，以触发和解决RS在体内。这种新的模型可以在治疗上用于诱导血液恶性肿瘤以及可能的其他癌症中的合成疾病/致死性。
Endogenous thymidine plays a critical role in the induction of replication stress in thymocytes. Nucleotide deficiency causes replication stress (RS) and DNA damage in dividing cells. How nucleotide metabolism is regulated in vivo to prevent these deleterious effects remains unknown. In this study, we investigate a functional link between nucleotide deficiency, RS, and the nucleoside salvage pathway (NSP) enzymes deoxycytidine kinase (dCK) and thymidine kinase (TK1). We show that inactivation of dCK in mice depletes deoxycytidine triphosphate (dCTP) pools and induces RS, early S-phase arrest, and DNA damage in erythroid, B lymphoid, and T lymphoid lineages. TK1−/− erythroid and B lymphoid lineages also experience nucleotide deficiency but, unlike their dCK−/− counterparts, they still sustain DNA replication. Intriguingly, dCTP pool depletion, RS, and hematopoietic defects induced by dCK inactivation are almost completely reversed in a newly generated dCK/TK1 double-knockout (DKO) mouse model. Using NSP-deficient DKO hematopoietic cells, we identify a previously unrecognized biological activity of endogenous thymidine as a strong inducer of RS in vivo through TK1-mediated dCTP pool depletion. We propose a model that explains how TK1 and dCK “tune” dCTP pools to both trigger and resolve RS in vivo. This new model may be exploited therapeutically to induce synthetic sickness/lethality in hematological malignancies, and possibly in other cancers.
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影响因子：
3.8
作者：
Dobrovolsky, VN;Bucci, T;Richardson, FC
通讯作者：
Richardson, FC
DOI：
10.4049/jimmunol.1102587
发表时间：
2012-04-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Choi O;Heathcote DA;Ho KK;Müller PJ;Ghani H;Lam EW;Ashton-Rickardt PG;Rutschmann S
通讯作者：
Rutschmann S
DOI：
10.1002/cyto.990060618
发表时间：
1985-01-01
期刊：
CYTOMETRY
影响因子：
--
作者：
BEGG, AC;MCNALLY, NJ;KARCHER, H
通讯作者：
KARCHER, H
影响因子：
4.5
作者：
Gonzalez-Vioque, Emiliano;Torres-Torronteras, Javier;Marti, Ramon
通讯作者：
Marti, Ramon
影响因子：
3.3
作者：
Gagou ME;Zuazua-Villar P;Meuth M
通讯作者：
Meuth M