Feedback circuits monitor and adjust basal Lck-dependent events in T cell receptor signaling.
Feedback circuits monitor and adjust basal Lck-dependent events in T cell receptor signaling.
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DOI：
10.1126/scisignal.2001893
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发表时间：
2011-09-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Weiss A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schoenborn JR;Tan YX;Zhang C;Shokat KM;Weiss A
Src 家族激酶 Lck 对于 T 细胞抗原受体 (TCR) 信号传导的启动至关重要。 Lck 受到严格控制，以防止错误的免疫激活，同时允许对抗原的一系列敏感性进行快速反应。在这里，使用模拟敏感的 Csk，我们报告 Lck 是由 T 细胞中 Csk:CD45 控制的平衡动态控制的。通过快速抑制 Csk，我们发现这种平衡的变化足以激活典型的 TCR 信号通路，而与 TCR 刺激无关。激活的信号通路显示出持续且明显的过度磷酸化，揭示了对基础信号传导活动敏感并且能够适应基础信号转导机制变化的反馈电路。我们将抑制性接头分子 Dok-1 确定为对基础信号活动改变的适应性反应的候选分子。我们的结果还表明 Csk 在终止或抑制 TCR 信号中具有新的作用。
The Src family kinase Lck is crucial for initiation of T cell antigen receptor (TCR) signaling. Lck is tightly controlled to prevent erroneous immune activation, yet allows rapid responses over a range of sensitivities to antigens. Here, using an analog-sensitive Csk we report that Lck is dynamically controlled by a Csk:CD45-controlled equilibrium in T cells. By rapidly inhibiting Csk, we show that changes in this equilibrium are sufficient for activation of the canonical TCR signaling pathways independent of TCR stimulation. The activated signaling pathways show sustained and marked hyperphosphorylation, revealing a feedback circuit that is sensitive to basal signaling activity and is capable of adapting to changes in basal signal transduction machinery. We identify the inhibitory adaptor molecule Dok-1 as a candidate in the adaptive response to alterations in basal signaling activity. Our results also suggest a novel role for Csk in terminating or dampening of TCR signals.
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