α-Ketoheterocycle-based Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH).
α-Ketoheterocycle-based Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH).
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DOI：
10.1021/cn2001206
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发表时间：
2012-05-16
影响因子：
5
通讯作者：
Boger, Dale L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Otrubova, Katerina;Boger, Dale L.
脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的最初发现和表征的总结，以及随后的一类重要的竞争性，可逆的，有效的和选择性的抑制剂的进展。最初探索使用底物启发的抑制剂轴承亲电羰基，检查基于α-酮杂环的抑制剂FAAH的独特的活性为基础的蛋白质谱（ABPP）为基础的蛋白质组选择性测定，一个强大的体内生物标志物为基础的体内筛选，以及随后的回顾性X-射线共晶体结构与酶的好处，进行了总结。这些努力定义了中心活化杂环及其关键取代基的影响，提供了C2酰基侧链的关键简化和对中心活化杂环的独特作用和后续优化的明确解释，并为最近C2酰基侧链中的进一步构象约束建立了基础，提供了有效的，长效的，口服活性的FAAH抑制剂。
A summary of the initial discovery and characterization of the enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), and the subsequent advancement of an important class of competitive, reversible, potent and selective inhibitors is presented. Initially explored using substrate-inspired inhibitors bearing electrophilic carbonyls, the examination of α-ketoheterocyle-based inhibitors of FAAH with the benefit of a unique activity-based protein-profiling (ABPP)-based proteome-wide selectivity assay, a powerful in vivo biomarker-based in vivo screen, and subsequent retrospective X-ray co-crystal structures with the enzyme, is summarized. These efforts defined the impact of the central activating heterocycle and its key substituents, provided key simplifications in the C2 acyl side chain and clear interpretations for the unique role and subsequent optimization of the central activating heterocycle, and established the basis for the recent further conformational constraints in the C2 acyl side chain, providing potent, long-acting, orally-active FAAH inhibitors.
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