Epigenetic memory of the first cell fate decision prevents complete ES cell reprogramming into trophoblast.
Epigenetic memory of the first cell fate decision prevents complete ES cell reprogramming into trophoblast.
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第一个细胞命运决策的表观遗传记忆可防止ES细胞重编程为滋养细胞。
DOI：
10.1038/ncomms6538
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发表时间：
2014-11-26
影响因子：
16.6
通讯作者：
Hemberger, Myriam
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cambuli, Francesco;Murray, Alexander;Dean, Wendy;Dudzinska, Dominika;Krueger, Felix;Andrews, Simon;Senner, Claire E.;Cook, Simon J.;Hemberger, Myriam
胚胎（ES）和滋养层（TS）干细胞反映了发育过程中第一个不可撤销的细胞命运决定，并通过独特的表观遗传谱系障碍得到加强。尽管如此，通过操纵谱系决定转录因子或激活细胞外信号调节激酶 1/2 (Erk1/2) 通路，ES 细胞似乎可以获得类似 TS 的特征。在这里，我们研究了具有可调节 Oct4 和 Cdx2 转基因或条件 Erk1/2 激活的 ES 细胞模型中重编程的进展。尽管开始转分化为 TS 样细胞，但在所有模型中，谱系转换仍然不完整，这是由于一小部分 TS 细胞基因去甲基化失败所致。这些非重编程基因的强制表达提高了转分化效率，但仍然无法赋予稳定的 TS 细胞表型。因此，即使处于基态多能性的 ES 细胞也不能完全克服分隔第一个细胞谱系的边界，但保留其 ES 细胞起源的表观遗传记忆。 已报道了多种从小鼠胚胎干细胞（ESC）生成小鼠滋养层干细胞（TSC）的策略。作者在此表明，无论 TSC 生成采用何种策略，它们都保留了 ESC 起源的表观遗传和转录记忆，并且转变仍然不完整。
Embryonic (ES) and trophoblast (TS) stem cells reflect the first, irrevocable cell fate decision in development that is reinforced by distinct epigenetic lineage barriers. Nonetheless, ES cells can seemingly acquire TS-like characteristics upon manipulation of lineage-determining transcription factors or activation of the extracellular signal-regulated kinase 1/2 (Erk1/2) pathway. Here we have interrogated the progression of reprogramming in ES cell models with regulatable Oct4 and Cdx2 transgenes or conditional Erk1/2 activation. Although trans-differentiation into TS-like cells is initiated, lineage conversion remains incomplete in all models, underpinned by the failure to demethylate a small group of TS cell genes. Forced expression of these non-reprogrammed genes improves trans-differentiation efficiency, but still fails to confer a stable TS cell phenotype. Thus, even ES cells in ground-state pluripotency cannot fully overcome the boundaries that separate the first cell lineages but retain an epigenetic memory of their ES cell origin. Various strategies have been reported to generate mouse trophoblast stem cells (TSCs) from mouse embryonic stem cells (ESCs). Here the authors show that, regardless of the strategy used for TSC generation, these retain an epigenetic and transcriptional memory of the ESC origin and the transition remains incomplete.
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通讯作者：
Garraway, Levi A.