Replication Stress Shapes a Protective Chromatin Environment across Fragile Genomic Regions.
Replication Stress Shapes a Protective Chromatin Environment across Fragile Genomic Regions.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2017.11.021
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发表时间：
2018-01-04
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Oberdoerffer P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim J;Sturgill D;Sebastian R;Khurana S;Tran AD;Edwards GB;Kruswick A;Burkett S;Hosogane EK;Hannon WW;Weyemi U;Bonner WM;Luger K;Oberdoerffer P
最近的综合表观基因组分析强调了功能上不同的染色质状态对于准确的细胞功能的重要性。这些状态如何建立和维持是一个需要深入研究的问题。在这里，我们提供了 DNA 损伤的证据，证明 DNA 损伤是一种意想不到的手段，可以在反复复制应激 (RS) 区域形成保护性染色质环境。当叉发生异常失速时，DNA 损伤信号传导和伴随的 H2AX 磷酸化会协调 MacroH2A1.2 的 FACT 依赖性沉积，macroH2A1.2 是一种通过同源重组 (HR) 促进 DNA 修复的组蛋白变体。 MacroH2A1.2 反过来又促进肿瘤抑制因子和 HR 效应子 BRCA1 在复制叉处的积累，以防止 RS 诱导的 DNA 损伤。因此，复制的原代细胞在脆弱区域稳定地积累macroH2A1.2，而这些细胞中macroH2A1.2的丢失会触发DNA损伤信号依赖性衰老，这是RS的一个标志。总而言之，我们的研究结果表明，反复发生的 DNA 损伤有助于染色质景观，从而确保分裂细胞的表观基因组完整性。金等人。研究表明，复制应激相关的 DNA 损伤有助于创造一个保护性染色质环境，以确保在随后的细胞分裂中有效修复脆弱的基因组区域。这涉及组蛋白变体 MacroH2A1.2，并依赖于 DNA 损伤信号传导和复制叉相关染色质重塑。
Recent integrative epigenome analyses highlight the importance of functionally distinct chromatin states for accurate cell function. How these states are established and maintained is a matter of intense investigation. Here, we present evidence for DNA damage as an unexpected means to shape a protective chromatin environment at regions of recurrent replication stress (RS). Upon aberrant fork stalling, DNA damage signaling and concomitant H2AX phosphorylation coordinate the FACT-dependent deposition of macroH2A1.2, a histone variant that promotes DNA repair by homologous recombination (HR). MacroH2A1.2, in turn, facilitates the accumulation of the tumor suppressor and HR effector BRCA1 at replication forks to protect from RS-induced DNA damage. Consequently, replicating primary cells steadily accrue macroH2A1.2 at fragile regions, whereas macroH2A1.2 loss in these cells triggers DNA damage signaling-dependent senescence, a hallmark of RS. Altogether, our findings demonstrate that recurrent DNA damage contributes to the chromatin landscape to ensure the epigenomic integrity of dividing cells. Kim et al. show that replication stress associated DNA damage can help create a protective chromatin environment to ensure efficient repair of fragile genomic regions in subsequent cell divisions. This involves the histone variant macroH2A1.2 and depends on both DNA damage signaling and replication fork-associated chromatin remodeling.
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影响因子：
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作者：
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