Structure-guided development of YEATS domain inhibitors by targeting π-π-π stacking.
Structure-guided development of YEATS domain inhibitors by targeting π-π-π stacking.
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通过靶向 pi-pi-pi 堆积来结构引导开发 YEATS 结构域抑制剂。
DOI：
10.1038/s41589-018-0144-y
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发表时间：
2018-12
影响因子：
14.8
通讯作者：
Li XD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li X;Li XM;Jiang Y;Liu Z;Cui Y;Fung KY;van der Beelen SHE;Tian G;Wan L;Shi X;Allis CD;Li H;Li Y;Li XD
组蛋白翻译后修饰（PTM）的表观遗传“读者”的化学探针已成为其靶蛋白在正常生理和疾病发病机制中的机制和功能研究的有力工具。在这里，我们报告的第一类化学探针的YEATS域，新确定的组蛋白赖氨酸乙酰化（Kac）和巴豆酰化（Kcr）的“读者”的发展。在对YEATS-Kcr复合物结构分析的基础上，我们利用YEATS蛋白Kcr识别位点上独特的π-π>-π >堆积作用，开发了一系列基于肽的YEATS结构域抑制剂。进一步的结构优化导致选择性抑制剂优先结合到个别YEATS包含蛋白质，包括AF 9和ENL亚微摩尔亲和力。我们证明了ENL YEATS选择性抑制剂之一XL-13 m与内源性ENL结合，干扰ENL在染色质上的募集，并协同BET和DOT 1 L抑制诱导的MLL重排急性白血病中癌基因的下调。
Chemical probes of epigenetic ‘readers’ of histone posttranslational modifications (PTMs) have become powerful tools for mechanistic and functional studies of their target proteins in normal physiology and disease pathogenesis. Here we report the development of the first class of chemical probes of YEATS domains, newly identified ‘readers’ of histone lysine acetylation (Kac) and crotonylation (Kcr). Guided by the structural analysis of a YEATS-Kcr complex, we developed a series of peptide-based inhibitors of YEATS domains by targeting a unique π-π>-π >stacking interaction at the proteins’ Kcr recognition site. Further structure optimization resulted in the selective inhibitors preferentially binding to individual YEATS-containing proteins including AF9 and ENL with submicromolar affinities. We demonstrate that one of the ENL YEATS-selective inhibitors, XL-13m, engages with endogenous ENL, perturbs the recruitment of ENL onto chromatin, and synergizes the BET and DOT1L inhibition-induced down-regulation of oncogenes in MLL-rearranged acute leukemia.
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影响因子：
64.8
作者：
Erb MA;Scott TG;Li BE;Xie H;Paulk J;Seo HS;Souza A;Roberts JM;Dastjerdi S;Buckley DL;Sanjana NE;Shalem O;Nabet B;Zeid R;Offei-Addo NK;Dhe-Paganon S;Zhang F;Orkin SH;Winter GE;Bradner JE
通讯作者：
Bradner JE
影响因子：
64.5
作者：
Lee JS;Smith E;Shilatifard A
通讯作者：
Shilatifard A
影响因子：
14.8
作者：
Fierz, Beat;Muir, Tom W.
通讯作者：
Muir, Tom W.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
14.8
作者：
Huston, Andrea;Arrowsmith, Cheryl H.;Schapira, Matthieu
通讯作者：
Schapira, Matthieu