Ubiquilin-2 regulates pathological alpha-synuclein.
Ubiquilin-2 regulates pathological alpha-synuclein.
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DOI：
10.1038/s41598-022-26899-0
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发表时间：
2023-01-06
影响因子：
4.6
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
与帕金森病和其他突触核蛋白病有关的关键蛋白是α-突触核蛋白，并且在丝氨酸129（pS129）处磷酸化的蛋白质的后修饰形式是路易体（PD的病理标志）中的主要组分。虽然蛋白质稳态的改变与帕金森病的病因有关，但我们对α-突触核蛋白在神经系统中的调节方式仍然了解有限。已知蛋白质质量控制蛋白Ubiquilin-2（UBQLN 2）在突触核蛋白病中积累，但它是否直接调节α-突触核蛋白尚不清楚。使用细胞和小鼠模型，我们发现UBQLN 2降低了α-突触核蛋白的水平，包括pS129磷酸化亚型。蛋白酶体的药理学抑制揭示，虽然α-突触核蛋白可以通过平行和冗余的质量控制途径清除，但UBQLN 2优先靶向pS129进行蛋白酶体降解。此外，在来自人PD和表达致病性α-突触核蛋白（A53 T）的转基因小鼠的脑组织中，天然UBQLN 2变得更加不溶性。总的来说，我们的研究支持UBQLN 2在直接调节α-突触核蛋白的病理形式中的作用，并表明疾病中的UBQLN 2失调可能导致α-突触核蛋白介导的毒性。
The key protein implicated in Parkinson’s disease and other synucleinopathies is α-synuclein, and a post-translationally modified form of the protein, phosphorylated at serine 129 (pS129), is a principal component in Lewy bodies, a pathological hallmark of PD. While altered proteostasis has been implicated in the etiology of Parkinson’s disease, we still have a limited understanding of how α-synuclein is regulated in the nervous system. The protein quality control protein Ubiquilin-2 (UBQLN2) is known to accumulate in synucleinopathies, but whether it directly regulates α-synuclein is unknown. Using cellular and mouse models, we find that UBQLN2 decreases levels of α-synuclein, including the pS129 phosphorylated isoform. Pharmacological inhibition of the proteasome revealed that, while α-synuclein may be cleared by parallel and redundant quality control pathways, UBQLN2 preferentially targets pS129 for proteasomal degradation. Moreover, in brain tissue from human PD and transgenic mice expressing pathogenic α-synuclein (A53T), native UBQLN2 becomes more insoluble. Collectively, our studies support a role for UBQLN2 in directly regulating pathological forms of α-synuclein and indicate that UBQLN2 dysregulation in disease may contribute to α-synuclein-mediated toxicity.
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影响因子：
4.6
作者：
Gerson JE;Linton H;Xing J;Sutter AB;Kakos FS;Ryou J;Liggans N;Sharkey LM;Safren N;Paulson HL;Ivanova MI
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Finkbeiner, Steven