GADD34 is a modulator of autophagy during starvation.
GADD34 is a modulator of autophagy during starvation.
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DOI：
10.1126/sciadv.abb0205
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发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
di Bernardo D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gambardella G;Staiano L;Moretti MN;De Cegli R;Fagnocchi L;Di Tullio G;Polletti S;Braccia C;Armirotti A;Zippo A;Ballabio A;De Matteis MA;di Bernardo D
为了应对饥饿，细胞调整蛋白质合成以促进自噬，从而确保营养循环和生存。细胞对饥饿的反应是关闭蛋白质合成，激活分解代谢过程，包括自噬，以回收营养物质。这种双管齐下的反应是由综合应激反应（ISR）介导的，前者通过eIF2α的磷酸化抑制蛋白翻译，后者通过抑制mTORC1信号传导，也通过应激应答转录程序促进自噬。然而，这种程序的实现需要蛋白质合成，因此与一般的翻译抑制相冲突。如何解决这种不匹配？我们发现，饥饿诱导的转录程序的主要调节因子TFEB通过直接激活GADD34的表达来抵消蛋白质合成抑制，GADD34是蛋白磷酸酶1复合体的一个组成部分，可以使eIF2α去磷酸化。我们发现GADD34通过调节饥饿期间的翻译在自噬中发挥重要作用，从而使溶酶体生物发生和持续的自噬通量得以实现。因此，TFEB-GADD34轴在饥饿反应中整合了mTORC1和ISR通路。
In response to starvation, cells tune protein synthesis to promote autophagy, thus ensuring nutrient recycling and survival. Cells respond to starvation by shutting down protein synthesis and by activating catabolic processes, including autophagy, to recycle nutrients. This two-pronged response is mediated by the integrated stress response (ISR) through phosphorylation of eIF2α, which represses protein translation, and by inhibition of mTORC1 signaling, which promotes autophagy also through a stress-responsive transcriptional program. Implementation of such a program, however, requires protein synthesis, thus conflicting with general repression of translation. How is this mismatch resolved? We found that the main regulator of the starvation-induced transcriptional program, TFEB, counteracts protein synthesis inhibition by directly activating expression of GADD34, a component of the protein phosphatase 1 complex that dephosphorylates eIF2α. We discovered that GADD34 plays an essential role in autophagy by tuning translation during starvation, thus enabling lysosomal biogenesis and a sustained autophagic flux. Hence, the TFEB-GADD34 axis integrates the mTORC1 and ISR pathways in response to starvation.
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48
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Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
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通讯作者：
Ballabio A
DOI：
10.1073/pnas.1207846109
发表时间：
2012-09-11
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通讯作者：
Qian, Shu-Bing
DOI：
10.1083/jcb.201711002
发表时间：
2018-10-01
期刊：
The Journal of cell biology
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--
作者：
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Johansen T
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10.1083/jcb.153.5.1011
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The Journal of cell biology
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--
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Ron D