A potent series targeting the malarial cGMP-dependent protein kinase clears infection and blocks transmission.
A potent series targeting the malarial cGMP-dependent protein kinase clears infection and blocks transmission.
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DOI：
10.1038/s41467-017-00572-x
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发表时间：
2017-09-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Osborne SA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baker DA;Stewart LB;Large JM;Bowyer PW;Ansell KH;Jiménez-Díaz MB;El Bakkouri M;Birchall K;Dechering KJ;Bouloc NS;Coombs PJ;Whalley D;Harding DJ;Smiljanic-Hurley E;Wheldon MC;Walker EM;Dessens JT;Lafuente MJ;Sanz LM;Gamo FJ;Ferrer SB;Hui R;Bousema T;Angulo-Barturén I;Merritt AT;Croft SL;Gutteridge WE;Kettleborough CA;Osborne SA
为了对抗耐药性，迫切需要新的化学实体用于下一代抗疟疾组合。我们在这里报告的结果，药物化学计划的重点是针对恶性疟原虫环GMP依赖性蛋白激酶（PfPKG）的咪唑并吡啶系列。最有效的化合物（ML10）在PfPKG激酶试验中的IC50为160 pM，体外抑制恶性疟原虫血液期增殖的EC50为2.1 nM。使用恶性疟原虫SCID小鼠模型，经口给药使血液期寄生虫血症在体内不可检测。该系列靶向裂殖子排出和红细胞侵入，但关键的是，也阻断了成熟恶性疟原虫配子体向斯氏按蚊的传播。与ML10结合的PvPKG的共晶体结构揭示了紧密的分子接触，这解释了我们测量的高水平的效力和选择性。这一系列的性质值得考虑进一步开发，以生产抗疟疾药物。蛋白激酶是治疗疟疾的有希望的药物靶点。在这里，从药物化学方法开始，Baker等人产生了一种选择性靶向恶性疟原虫PKG的咪唑并吡啶，在体外和小鼠中抑制血液期寄生虫生长，并阻断传播给蚊子。
To combat drug resistance, new chemical entities are urgently required for use in next generation anti-malarial combinations. We report here the results of a medicinal chemistry programme focused on an imidazopyridine series targeting the Plasmodium falciparum cyclic GMP-dependent protein kinase (PfPKG). The most potent compound (ML10) has an IC50 of 160 pM in a PfPKG kinase assay and inhibits P. falciparum blood stage proliferation in vitro with an EC50 of 2.1 nM. Oral dosing renders blood stage parasitaemia undetectable in vivo using a P. falciparum SCID mouse model. The series targets both merozoite egress and erythrocyte invasion, but crucially, also blocks transmission of mature P. falciparum gametocytes to Anopheles stephensi mosquitoes. A co-crystal structure of PvPKG bound to ML10, reveals intimate molecular contacts that explain the high levels of potency and selectivity we have measured. The properties of this series warrant consideration for further development to produce an antimalarial drug. Protein kinases are promising drug targets for treatment of malaria. Here, starting with a medicinal chemistry approach, Baker et al. generate an imidazopyridine that selectively targets Plasmodium falciparum PKG, inhibits blood stage parasite growth in vitro and in mice and blocks transmission to mosquitoes.
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柬埔寨恶性疟原虫疟疾中的双氢青蒿素-哌喹抗药性：一项多地点前瞻性队列研究。
DOI：
10.1016/s1473-3099(15)00487-9
发表时间：
2016-03
期刊：
The Lancet. Infectious diseases
影响因子：
--
作者：
Amaratunga C;Lim P;Suon S;Sreng S;Mao S;Sopha C;Sam B;Dek D;Try V;Amato R;Blessborn D;Song L;Tullo GS;Fay MP;Anderson JM;Tarning J;Fairhurst RM
通讯作者：
Fairhurst RM
影响因子：
6.7
作者：
Collins CR;Hackett F;Strath M;Penzo M;Withers-Martinez C;Baker DA;Blackman MJ
通讯作者：
Blackman MJ
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.9
作者：
Belen Jimenez-Diaz, Maria;Mulet, Teresa;Angulo-Barturen, Inigo
通讯作者：
Angulo-Barturen, Inigo
DOI：
10.1073/pnas.1414221111
发表时间：
2014-12-16
影响因子：
11.1
作者：
Belen Jimenez-Diaz, Maria;Ebert, Daniel;Guy, R. Kiplin
通讯作者：
Guy, R. Kiplin