PI3K Acts in synergy with loss of PKC to elicit apoptosis via the UPR.
PI3K Acts in synergy with loss of PKC to elicit apoptosis via the UPR.
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DOI：
10.1002/jcb.22102
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发表时间：
2009-05-01
影响因子：
4
通讯作者：
Chen, Chang Yan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Jinjin;Zhu, Tongbo;Luo, Ling-Yu;Huang, Yi;Sunkavalli, Raja G.;Chen, Chang Yan
已知在各种哺乳动物细胞中，RAS基因突变以及PKC的丢失都是导致细胞凋亡的原因。RAS异常如何传递这种凋亡信号的机制尚不清楚。利用三个V12-Ha-ras环突变体，优先结合并激活其中一个RAS效应器，我们测试了RAS下游通路在诱导大鼠肺上皮细胞、人肺或前列腺癌细胞凋亡中的作用。在PKC被抑制后，PI3K/Akt的激活导致细胞对凋亡的易感性。我们还证明，在异位表达V12C40的细胞中，ROS的数量适度增加，并通过抑制PKC而显著增加，这通过激活UPR而导致细胞凋亡。因此，我们的研究表明，在PKC去除后，PI3K在RAS下游发挥作用，扰乱细胞的氧化还原状态，并向内质网应激调节的凋亡机制发出信号。
It is known that Ras mutations, together with loss of PKC, are apoptotic in various types of mammalian cells. The mechanism of how aberrant Ras transmits this apoptotic signaling remains unclear. Using three V12-Ha-ras loop mutants that preferentially bind to and activate one of Ras effectors, we tested the role of Ras downstream pathways in the induction of apoptosis in rat lung epithelia, human lung or prostate cancer cells. After PKC inhibition, the activation of PI3K/Akt renders the susceptibility of cells to apoptosis. We also demonstrate that the amount of ROS is moderately increased in the cells ectopically expressing V12C40 and dramatically elevated by suppression of PKC, which leads to apoptosis through the activation of UPR. Thus, our study suggests that after PKC abrogation, PI3K functions downstream of Ras to perturb the state of cellular redox and signals to ER stress-regulated apoptotic machinery.
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