Blockade of Na/H exchanger stimulates glioma tumor immunogenicity and enhances combinatorial TMZ and anti-PD-1 therapy.
Blockade of Na/H exchanger stimulates glioma tumor immunogenicity and enhances combinatorial TMZ and anti-PD-1 therapy.
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DOI：
10.1038/s41419-018-1062-3
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发表时间：
2018-09-27
影响因子：
9
通讯作者：
Sun D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guan X;Hasan MN;Begum G;Kohanbash G;Carney KE;Pigott VM;Persson AI;Castro MG;Jia W;Sun D
神经胶质瘤的弱免疫原性为有效的免疫治疗带来了障碍。 Na/H 交换异构体 1 (NHE1) 维持神经胶质瘤细胞的碱性细胞内 pH (pHi) 和酸性微环境。此外，NHE1 在肿瘤相关小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 中表达，并参与神经胶质瘤和 TAM 之间的促肿瘤通讯。因此，我们假设NHE1在肿瘤耐药性和免疫抑制肿瘤微环境的发展中发挥作用。在这项研究中，我们研究了 NHE1 的药理学抑制对组合疗法的功效。在这里，我们发现替莫唑胺 (TMZ) 治疗可刺激两种颅内同基因小鼠神经胶质瘤模型（SB28、GL26）中 NHE1 蛋白的表达。 NHE1 的药理抑制增强了 TMZ 的细胞毒性作用，从而减少肿瘤生长并增加小鼠的中位生存期。 NHE1 的阻断刺激了 TAM 的促炎激活，并增加了细胞毒性 T 细胞浸润到肿瘤中。将 TMZ、抗 PD-1 抗体治疗与 NHE1 阻断相结合，可显着延长小鼠神经胶质瘤模型的中位生存期。这些结果表明，NHE1 蛋白的药理抑制提供了一种新策略，可以增强 TMZ 诱导的细胞毒性并增加免疫治疗的肿瘤免疫原性，从而改善神经胶质瘤的治疗。
The weak immunogenicity of gliomas presents a barrier for effective immunotherapy. Na/H exchanger isoform 1 (NHE1) maintains alkaline intracellular pH (pHi) of glioma cells and acidic microenvironment. In addition, NHE1 is expressed in tumor-associated microglia and tumor-associated macrophages (TAMs) and involved in protumoral communications between glioma and TAMs. Therefore, we hypothesize that NHE1 plays a role in developing tumor resistance and immunosuppressive tumor microenvironment. In this study, we investigated the efficacy of pharmacological inhibition of NHE1 on combinatorial therapies. Here we show that temozolomide (TMZ) treatment stimulates NHE1 protein expression in two intracranial syngeneic mouse glioma models (SB28, GL26). Pharmacological inhibition of NHE1 potentiated the cytotoxic effects of TMZ, leading to reduced tumor growth and increased median survival of mice. Blockade of NHE1 stimulated proinflammatory activation of TAM and increased cytotoxic T cell infiltration into tumors. Combining TMZ, anti-PD-1 antibody treatment with NHE1 blockade significantly prolonged the median survival in the mouse glioma model. These results demonstrate that pharmacological inhibition of NHE1 protein presents a new strategy for potentiating TMZ-induced cytotoxicity and increasing tumor immunogenicity for immunotherapy to improve glioma therapy.
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影响因子：
8.8
作者：
Chang, G.;Wang, J.;Zhang, H.;Zhang, Y.;Wang, C.;Xu, H.;Zhang, H.;Lin, Y.;Ma, L.;Li, Q.;Pang, T.
通讯作者：
Pang, T.
DOI：
10.1016/j.tem.2017.02.009
发表时间：
2017-06
期刊：
Trends in endocrinology and metabolism: TEM
影响因子：
--
作者：
Gabriely G;Wheeler MA;Takenaka MC;Quintana FJ
通讯作者：
Quintana FJ
影响因子：
4.1
作者：
Cong D;Zhu W;Kuo JS;Hu S;Sun D
通讯作者：
Sun D
影响因子：
7.2
作者：
Binder DC;Davis AA;Wainwright DA
通讯作者：
Wainwright DA
影响因子：
11.2
作者：
Baker GJ;Chockley P;Yadav VN;Doherty R;Ritt M;Sivaramakrishnan S;Castro MG;Lowenstein PR
通讯作者：
Lowenstein PR