Non-proteinogenic amino acids in lacticin 481 analogues result in more potent inhibition of peptidoglycan transglycosylation.
Non-proteinogenic amino acids in lacticin 481 analogues result in more potent inhibition of peptidoglycan transglycosylation.
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DOI：
10.1021/cb300372b
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发表时间：
2012-11-16
影响因子：
4
通讯作者：
van der Donk, Wilfred A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Knerr, Patrick J.;Oman, Trent J.;De Gonzalo, Chantal V. Garcia;Lupoli, Tania J.;Walker, Suzanne;van der Donk, Wilfred A.
羊毛硫抗生素是核糖体合成和后修饰的肽天然产物，其含有硫醚结构羊毛硫醚和甲基羊毛硫醚，并对革兰氏阳性菌发挥有效的抗微生物活性。目前，只知道一小部分家庭成员的详细行动方式。Lacticin 481是一种三环羊毛硫抗生素，含有存在于相关化合物如mersacidin和nukacin ISK-1中的脂质II结合基序。在这里，我们表明，乳酸菌素481抑制PBP 1b催化的肽聚糖的形成。此外，我们表明，含有非蛋白质氨基酸的乳酸菌素481类似物的效力变化与PBP 1b的转糖基酶活性的抑制效力呈正相关。因此，脂质II可能是乳酸菌素481的靶点，使用非蛋白氨基酸导致对靶点的更强抑制。此外，我们证明，乳酸菌素481不会在敏感细菌的膜中形成孔，这是其他羊毛硫抗生素的常见作用模式。
Lantibiotics are ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products that contain the thioether structures lanthionine and methyllanthionine and exert potent antimicrobial activity against Gram-positive bacteria. At present, detailed modes-of-action are only known for a small subset of family members. Lacticin 481, a tricyclic lantibiotic, contains a lipid II binding motif present in related compounds such as mersacidin and nukacin ISK-1. Here, we show that lacticin 481 inhibits PBP1b-catalyzed peptidoglycan formation. Furthermore, we show that changes in potency of analogues of lacticin 481 containing non-proteinogenic amino acids correlate positively with the potency of inhibition of the transglycosylase activity of PBP1b. Thus, lipid II is the likely target of lacticin 481, and use of non-proteinogenic amino acids resulted in stronger inhibition of the target. Additionally, we demonstrate that lacticin 481 does not form pores in the membranes of susceptible bacteria, a common mode-of-action of other lantibiotics.
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