Oncogenic herpesvirus KSHV Hijacks BMP-Smad1-Id signaling to promote tumorigenesis.
Oncogenic herpesvirus KSHV Hijacks BMP-Smad1-Id signaling to promote tumorigenesis.
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致癌疱疹病毒 KSHV 劫持 BMP-Smad1-Id 信号传导促进肿瘤发生
DOI：
10.1371/journal.ppat.1004253
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发表时间：
2014-07
期刊：
影响因子：
6.7
通讯作者：
Lan K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liang D;Hu H;Li S;Dong J;Wang X;Wang Y;He L;He Z;Gao Y;Gao SJ;Lan K
卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是卡波西肉瘤（KS）的病原体，KS是一种常见于艾滋病患者的恶性肿瘤。KS是否是一种真正的肿瘤或增生一直是一个激烈的辩论的主题，直到最近，当KSHV明确显示有效地感染，永生化和转化大鼠原代间充质前体细胞（MM）。此外，KSHV转化的MM细胞（KMM）接种到裸鼠体内时，可有效诱导具有KS标志性特征的肿瘤。在这里，我们显示Smad 1作为一种新的结合蛋白的KSHV潜伏相关核抗原（拉娜）。拉娜与BMP激活的p-Smad 1相互作用并维持其在细胞核中的表达，并增强其在Id启动子上的负载。结果，Ids在KMM细胞中显著上调，并在人KS病变中大量表达。引人注目的是，BMP-Smad 1-Id通路的遗传和化学抑制在体外和体内阻断了KSHV转化细胞的致癌表型。这些发现说明了一种新的机制，通过这种机制，肿瘤病毒劫持并将发育途径转化为肿瘤发生不可或缺的致癌途径。重要的是，我们的研究结果证明了靶向BMP-Smad 1-Id通路抑制KSHV诱导的肿瘤生长的有效性，因此将BMP通路确定为KS有希望的治疗靶点。
Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiological agent of Kaposi's sarcoma (KS), a malignancy commonly found in AIDS patients. Whether KS is a true neoplasm or hyperplasia has been a subject of intensive debate until recently when KSHV is unequivocally shown to efficiently infect, immortalize and transform rat primary mesenchymal precursor cells (MM). Moreover, KSHV-transformed MM cells (KMM) efficiently induce tumors with hallmark features of KS when inoculated into nude mice. Here, we showed Smad1 as a novel binding protein of KSHV latency-associated nuclear antigen (LANA). LANA interacted with and sustained BMP-activated p-Smad1 in the nucleus and enhanced its loading on the Id promoters. As a result, Ids were significantly up-regulated in KMM cells and abundantly expressed in human KS lesions. Strikingly, genetic and chemical inhibition of the BMP-Smad1-Id pathway blocked the oncogenic phenotype of KSHV-transformed cells in vitro and in vivo. These findings illustrate a novel mechanism by which a tumor virus hijacks and converts a developmental pathway into an indispensable oncogenic pathway for tumorigenesis. Importantly, our results demonstrate the efficacy of targeting the BMP-Smad1-Id pathway for inhibiting the growth of KSHV-induced tumors, and therefore identify the BMP pathway as a promising therapeutic target for KS.
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DOI：
10.1073/pnas.0703508104
发表时间：
2007-10-09
影响因子：
11.1
作者：
Lan, Ke;Verma, Subhash C.;Robertson, Erle S.
通讯作者：
Robertson, Erle S.
影响因子：
8
作者：
Li, HM;Zhuang, ZH;Tsao, SW
通讯作者：
Tsao, SW
卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码的 MicroRNA miR-K12-11 通过抑制 SMAD5 减弱转化生长因子 Beta 信号传导
影响因子：
5.4
作者：
Liu, Yunhua;Sun, Rui;Lan, Ke
通讯作者：
Lan, Ke
潜伏相关的核抗原是Kaposi肉瘤相关的疱疹病毒潜伏期的多功能蛋白。
影响因子：
3.1
作者：
Ballestas ME;Kaye KM
通讯作者：
Kaye KM
影响因子：
37.3
作者：
Lo AK;Dawson CW;Lo KW;Yu Y;Young LS
通讯作者：
Young LS