The hexameric structure of the human mitochondrial replicative helicase Twinkle.
The hexameric structure of the human mitochondrial replicative helicase Twinkle.
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DOI：
10.1093/nar/gkv189
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发表时间：
2015-04-30
影响因子：
14.9
通讯作者：
Solà M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fernández-Millán P;Lázaro M;Cansız-Arda Ş;Gerhold JM;Rajala N;Schmitz CA;Silva-Espiña C;Gil D;Bernadó P;Valle M;Spelbrink JN;Solà M
线粒体复制解旋酶Twinkle参与线粒体DNA(MtDNA)复制叉处的链分离。闪烁功能障碍与罕见疾病有关，包括晚发性线粒体肌病、神经肌肉疾病和致命的婴儿线粒体DNA耗竭综合征。我们用电子显微镜(EM)和小角X射线散射(SAXS)研究了其三维结构，并建立了相应的原子模型，揭示了全长SF4解旋酶的第一分子结构，包括一个N-末端锌结合结构域(ZBD)、一个中间RNA聚合酶结构域(RPD)和一个类似RecA的六角化C-末端结构域(CTD)。Twinkle的EM模型揭示了一个六面体的双层环，其中ZBD和RPD在一层，CTD在另一层。在六角体中，与相邻亚基的反式接触发生在ZBD和RPD之间，RPD和CTD之间。ZBD显示出重要的结构异质性。在溶液中，散射数据与不同构象的扩展六聚体和七聚体模型的混合物是兼容的。总体而言，我们的结构数据显示了一个动态相互作用的复杂网络，这与解旋酶活性所需的结构灵活性相一致。
The mitochondrial replicative helicase Twinkle is involved in strand separation at the replication fork of mitochondrial DNA (mtDNA). Twinkle malfunction is associated with rare diseases that include late onset mitochondrial myopathies, neuromuscular disorders and fatal infantile mtDNA depletion syndrome. We examined its 3D structure by electron microscopy (EM) and small angle X-ray scattering (SAXS) and built the corresponding atomic models, which gave insight into the first molecular architecture of a full-length SF4 helicase that includes an N-terminal zinc-binding domain (ZBD), an intermediate RNA polymerase domain (RPD) and a RecA-like hexamerization C-terminal domain (CTD). The EM model of Twinkle reveals a hexameric two-layered ring comprising the ZBDs and RPDs in one layer and the CTDs in another. In the hexamer, contacts in trans with adjacent subunits occur between ZBDs and RPDs, and between RPDs and CTDs. The ZBDs show important structural heterogeneity. In solution, the scattering data are compatible with a mixture of extended hexa- and heptameric models in variable conformations. Overall, our structural data show a complex network of dynamic interactions that reconciles with the structural flexibility required for helicase activity.
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