Cyclin F-Chk1 synthetic lethality mediated by E2F1 degradation
Cyclin F-Chk1 synthetic lethality mediated by E2F1 degradation
复制标题
E2F1 降解介导的 Cyclin F-Chk1 合成致死率
DOI：
10.1101/509810
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发表时间：
2019
期刊：
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通讯作者：
Burdova K
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Burdova K
当细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）合作时，细胞周期蛋白是细胞周期进程的中心引擎。在控制细胞周期进程的不同周期蛋白中，周期蛋白F不与CDK结合，而是形成E3泛素连接酶，通过F-box结构域Skp1-Cul1-F-box （SCF）模块组装。虽然已经确定了细胞周期蛋白F的多种底物，但缺乏细胞周期蛋白F的细胞的脆弱性尚不清楚。因此，我们评估了缺乏cyclin F的细胞在使用200多种激酶抑制剂挑战细胞时的生存能力。筛选结果显示Chk1抑制和细胞周期蛋白F丢失之间存在显著的合成致死性。缺乏周期蛋白F的细胞中的Chk1抑制导致DNA复制灾难。DNA复制突变依赖于周期蛋白F缺失细胞中E2F1的积累。我们观察到SCFcyclin f以CDK依赖的方式促进Chk1抑制剂后E2F1的降解。因此，Cyclin F在细胞周期和检查点抑制时限制E2F1的活性，以防止DNA复制应激。我们的发现为临床使用检查点抑制剂的患者选择铺平了道路。
Cyclins are central engines of cell cycle progression when partnered with Cyclin Dependent Kinases (CDKs). Among the different cyclins controlling cell cycle progression, cyclin F does not partner with a CDK, but forms an E3 ubiquitin ligase, assembling through the F-box domain, an Skp1-Cul1-F-box (SCF) module. Although multiple substrates of cyclin F have been identified the vulnerabilities of cells lacking cyclin F are not known. Thus, we assessed viability of cells lacking cyclin F upon challenging cells with more than 200 kinase inhibitors. The screen revealed a striking synthetic lethality between Chk1 inhibition and cyclin F loss. Chk1 inhibition in cells lacking cyclin F leads to DNA replication catastrophe. The DNA replication catastrophe depends on the accumulation of E2F1 in cyclin F depleted cells. We observe that SCFcyclin Fpromotes E2F1 degradation after Chk1 inhibitors in a CDK dependent manner. Thus, Cyclin F restricts E2F1 activity during cell cycle and upon checkpoint inhibition to prevent DNA replication stress. Our findings pave the way for patient selection in the clinical use of checkpoint inhibitors.
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