Rad9 modulates the P21WAF1 pathway by direct association with p53.
Rad9 modulates the P21WAF1 pathway by direct association with p53.
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DOI：
10.1186/1471-2199-8-37
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发表时间：
2007-05-21
影响因子：
--
通讯作者：
Ichimura K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ishikawa K;Ishii H;Murakumo Y;Mimori K;Kobayashi M;Yamamoto K;Mori M;Nishino H;Furukawa Y;Ichimura K
先前的研究表明，人类 RAD9 (hRad9) 编码 DNA 损伤检查点分子，该分子经常在乳腺癌、肺癌、头颈癌的上皮肿瘤细胞中扩增，参与调节肿瘤抑制因子 p53 依赖性促生存 P21WAF1 反式激活。本研究探讨了 hRad9 在 P21WAF1 转录调控中的确切功能机制，特别是通过 C 末端的磷酸化。 C 末端磷酸化缺陷型 hRAD9 突变体的转染导致 p53 依赖性 P21WAF1 反式激活减少；总 hRad9 的敲除引起 P21WAF1 mRNA 表达增加。免疫沉淀和 ChIP 测定显示 hRad9 和 p53 形成复合物，并且两者都与 P21WAF1 基因 5' 区域中的两个 p53 共有 DNA 结合序列相关。在磷酸化缺陷型 hRAD9 突变体的实验中，这种关联性减弱。本研究表明，hRad9 可能通过磷酸化位点直接参与 p53 依赖性 P21WAF1 转录机制，因此 hRad9 通路的改变可能会导致癌细胞中检查点激活的扰动。
Previous studies suggest that human RAD9 (hRad9), encoding a DNA damage checkpoint molecule, which is frequently amplified in epithelial tumor cells of breast, lung, head and neck cancer, participates in regulation of the tumor suppressor p53-dependent transactivation of pro-survival P21WAF1. This study examined the exact mechanism of the hRad9 function, especially through the phosphorylation of the C-terminus, in the transcription regulation of P21WAF1. The transfection of phosphorylation-defective hRAD9 mutants of C-terminus resulted in reduction of the p53-dependent P21WAF1 transactivation; the knockdown of total hRad9 elicited an increased P21WAF1 mRNA expression. Immunoprecipitation and a ChIP assay showed that hRad9 and p53 formed a complex and both were associated with two p53-consensus DNA-binding sequences in the 5' region of P21WAF1 gene. The association was reduced in the experiment of phosphorylation-defective hRAD9 mutants. The present study indicates the direct involvement of hRad9 in the p53-dependent P21WAF1 transcriptional mechanism, presumably via the phosphorylation sites, and alterations of the hRad9 pathway might therefore contribute to the perturbation of checkpoint activation in cancer cells.
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