PINK1-mediated phosphorylation of LETM1 regulates mitochondrial calcium transport and protects neurons against mitochondrial stress.
PINK1-mediated phosphorylation of LETM1 regulates mitochondrial calcium transport and protects neurons against mitochondrial stress.
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DOI：
10.1038/s41467-017-01435-1
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发表时间：
2017-11-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
Park DS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang E;Qu D;Huang T;Rizzi N;Boonying W;Krolak D;Ciana P;Woulfe J;Klein C;Slack RS;Figeys D;Park DS
PTEN诱导的激酶1（PINK 1）突变导致帕金森病（PD）的隐性家族形式。PINK 1丢失与线粒体Ca 2+处理不当、线粒体功能障碍以及神经元脆弱性增加有关。在这里，我们证明了PINK 1在体外直接与LETM 1相互作用并磷酸化LETM 1的Thr 192。磷酸化的LETM 1或磷酸模拟物LETM 1-T192 E增加人工脂质体中的钙释放并促进完整线粒体中的钙转运。LETM 1-T192 E而非LETM 1-野生型（WT）的表达挽救了PINK 1缺陷神经元中的线粒体钙处理不当。LETM 1-WT和LETM 1-T192 E两者的表达保护神经元免于在PINK 1 WT神经元中MPP+-MPTP诱导的神经元死亡，而仅LETM 1-T192 E在PINK 1损失的条件下保护神经元。我们的研究结果描绘了PINK 1通过LETM 1调节线粒体Ca 2+水平的机制，并提出了一种模型，PINK 1的缺失导致LETM 1磷酸化不足和线粒体Ca 2+转运受损。线粒体激酶PINK 1的突变导致家族性帕金森病。在这里，作者表明，LETM 1，线粒体内膜蛋白，是PINK 1的底物，调节线粒体中的Ca 2+处理，以响应线粒体毒素。
Mutations in PTEN-induced kinase 1 (PINK1) result in a recessive familial form of Parkinson’s disease (PD). PINK1 loss is associated with mitochondrial Ca2+ mishandling, mitochondrial dysfunction, as well as increased neuronal vulnerability. Here we demonstrate that PINK1 directly interacts with and phosphorylates LETM1 at Thr192 in vitro. Phosphorylated LETM1 or the phospho-mimetic LETM1-T192E increase calcium release in artificial liposomes and facilitates calcium transport in intact mitochondria. Expression of LETM1-T192E but not LETM1-wild type (WT) rescues mitochondrial calcium mishandling in PINK1-deficient neurons. Expression of both LETM1-WT and LETM1-T192E protects neurons against MPP+–MPTP-induced neuronal death in PINK1 WT neurons, whereas only LETM1-T192E protects neurons under conditions of PINK1 loss. Our findings delineate a mechanism by which PINK1 regulates mitochondrial Ca2+ level through LETM1 and suggest a model by which PINK1 loss leads to deficient phosphorylation of LETM1 and impaired mitochondrial Ca2+ transport.. Mutations in the mitochondrial kinase PINK1 result in familial Parkinson’s disease. Here the authors show that LETM1, a mitochondrial inner membrane protein, is a substrate of PINK1 that regulates Ca2+ handling in mitochondria in response to mitochondrial toxins.
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DOI：
10.1083/jcb.201008084
发表时间：
2010-11-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Jin SM;Lazarou M;Wang C;Kane LA;Narendra DP;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
影响因子：
4.8
作者：
Becker, Dorothea;Richter, Judith;Voos, Wolfgang
通讯作者：
Voos, Wolfgang
影响因子：
4
作者：
Heeman, Bavo;Van den Haute, Chris;Baekelandt, Veerle
通讯作者：
Baekelandt, Veerle
影响因子：
4.8
作者：
Fallaize D;Chin LS;Li L
通讯作者：
Li L
内膜的四十千克蛋白是线粒体钙Uniporter。
影响因子：
64.8
作者：
De Stefani, Diego;Raffaello, Anna;Teardo, Enrico;Szabo, Ildiko;Rizzuto, Rosario
通讯作者：
Rizzuto, Rosario