Discordant regulation of eIF2 kinase GCN2 and mTORC1 during nutrient stress.
Discordant regulation of eIF2 kinase GCN2 and mTORC1 during nutrient stress.
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DOI：
10.1093/nar/gkab362
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发表时间：
2021-06-04
影响因子：
14.9
通讯作者：
Wek RC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Misra J;Holmes MJ;T Mirek E;Langevin M;Kim HG;Carlson KR;Watford M;Dong XC;Anthony TG;Wek RC
综合应激反应 (ISR) 和 mTORC1 信号传导的适当调节对于细胞适应氨基酸饥饿至关重要。 Halofuginone (HF) 是一种有效的 tRNAPro 氨酰化抑制剂，具有广泛的生物医学应用。在这里，我们表明，除了通过通用控制非阻抑物 2 (GCN2) 激活 ISR 来指导翻译控制外，HF 还增加了游离氨基酸，并通过持续的 mTORC1 信号传导指导了参与蛋白质生物发生的基因的翻译。删除 GCN2 会降低心力衰竭时的细胞存活率，而 mTORC1 的药理学抑制则提供保护。 HF 治疗小鼠同时激活肝脏中 GCN2 介导的 ISR 和 mTORC1，而 Gcn2 缺失小鼠则允许 HF 更大程度地激活 mTORC1，导致肝脏脂肪变性和细胞死亡。我们得出的结论是，HF 会导致氨基酸失衡，从而独特地激活 GCN2 和 mTORC1。心力衰竭期间 GCN2 的缺失会造成代谢状态和需求之间的脱节，从而引发蛋白质稳态崩溃。
Appropriate regulation of the Integrated stress response (ISR) and mTORC1 signaling are central for cell adaptation to starvation for amino acids. Halofuginone (HF) is a potent inhibitor of aminoacylation of tRNAPro with broad biomedical applications. Here, we show that in addition to translational control directed by activation of the ISR by general control nonderepressible 2 (GCN2), HF increased free amino acids and directed translation of genes involved in protein biogenesis via sustained mTORC1 signaling. Deletion of GCN2 reduced cell survival to HF whereas pharmacological inhibition of mTORC1 afforded protection. HF treatment of mice synchronously activated the GCN2-mediated ISR and mTORC1 in liver whereas Gcn2-null mice allowed greater mTORC1 activation to HF, resulting in liver steatosis and cell death. We conclude that HF causes an amino acid imbalance that uniquely activates both GCN2 and mTORC1. Loss of GCN2 during HF creates a disconnect between metabolic state and need, triggering proteostasis collapse.
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影响因子：
14.9
作者：
Jia JJ;Lahr RM;Solgaard MT;Moraes BJ;Pointet R;Yang AD;Celucci G;Graber TE;Hoang HD;Niklaus MR;Pena IA;Hollensen AK;Smith EM;Chaker-Margot M;Anton L;Dajadian C;Livingstone M;Hearnden J;Wang XD;Yu Y;Maier T;Damgaard CK;Berman AJ;Alain T;Fonseca BD
通讯作者：
Fonseca BD
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
4.6
作者：
Averous J;Lambert-Langlais S;Mesclon F;Carraro V;Parry L;Jousse C;Bruhat A;Maurin AC;Pierre P;Proud CG;Fafournoux P
通讯作者：
Fafournoux P
影响因子：
--
作者：
Ayala A;Muñoz MF;Argüelles S
通讯作者：
Argüelles S
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Novoa, I;Ron, D
通讯作者：
Ron, D