Hypoxia promotes EV secretion by impairing lysosomal homeostasis in HNSCC through negative regulation of ATP6V1A by HIF-1α.
Hypoxia promotes EV secretion by impairing lysosomal homeostasis in HNSCC through negative regulation of ATP6V1A by HIF-1α.
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DOI：
10.1002/jev2.12310
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发表时间：
2023-02
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文献类型：
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肿瘤细胞在缺氧条件下往往会调节细胞外囊泡（EV）的数量和含量，以调节肿瘤微环境（TME），从而促进肿瘤的进展。然而，缺氧如何影响EV分泌的机制仍有待阐明。在这里，我们证实了缺氧条件下头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞中EV的产生增加，其中内体衍生的EV是受O2不足影响的主要亚型。缺氧诱导因子-1 α（HIF-1α）在缺氧条件下的积累直接下调ATP 6V 1A的表达，ATP 6V 1A是维持溶酶体稳态的关键。随后，受损的溶酶体降解有助于减少多泡体（MVB）与溶酶体的融合，并使管腔内囊泡（ILV）分泌为EV。这些发现建立了HIF-1α调节的溶酶体功能障碍-EV释放轴，并为更好地理解EV生物发生提供了一个精致的框架。
Tumour cells under hypoxia tend to modulate the number and contents of extracellular vesicles (EVs) to regulate the tumour microenvironment (TME) and thus promote tumour progression. However, the mechanism of how hypoxia influences the secretion of EVs remains to be elucidated. Here, we confirm the increased production of EVs in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells under hypoxia, where endosome‐derived EVs are the main subtype affected by insufficient O2. The accumulation of hypoxia‐inducible factor‐1α (HIF‐1α) under hypoxia directly downregulates the expression of ATP6V1A, which is pivotal to maintain the homeostasis of lysosomes. Subsequently, impaired lysosomal degradation contributes to the reduced fusion of multivesicular bodies (MVBs) with lysosomes and enables the secretion of intraluminal vesicles (ILVs) as EVs. These findings establish a HIF‐1α‐regulated lysosomal dysfunction‐EV release axis and provide an exquisite framework to better understand EV biogenesis.
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