The histone demethylase LSD1/KDM1A promotes the DNA damage response.
The histone demethylase LSD1/KDM1A promotes the DNA damage response.
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DOI：
10.1083/jcb.201302092
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发表时间：
2013-11-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Shi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mosammaparast N;Kim H;Laurent B;Zhao Y;Lim HJ;Majid MC;Dango S;Luo Y;Hempel K;Sowa ME;Gygi SP;Steen H;Harper JW;Yankner B;Shi Y
E3泛素连接酶RNF168将LSD1招募到DNA损伤位点，在DNA损伤反应期间减少53BP1招募上游的组蛋白甲基化。已知组蛋白去甲基化调节转录，但其在其他过程中的作用在很大程度上是未知的。我们报道了组蛋白去甲基化酶LSD1/KDM1A在DNA损伤反应（DDR）中的作用。我们发现LSD1被直接招募到DNA损伤的位点。H3K4二甲基化是LSD1的主要底物，在DNA损伤位点以LSD1依赖的方式减少。E3泛素连接酶RNF168与LSD1物理相互作用，我们发现这种相互作用对于LSD1招募到DNA损伤位点是重要的。虽然LSD1的缺失并不影响pH2A的初始形成。LSD1敲低后，X病灶、53BP1和BRCA1复合体募集减少。从机制上讲，这可能是S/G2晚期组蛋白泛素化受损的结果。与在DDR中的作用一致，LSD1的敲低导致对γ辐照的中度超敏反应和同源重组增加。我们的研究结果揭示了LSD1在DDR中的直接作用，并将LSD1置于RNF168的下游。
The E3 ubiquitin ligase RNF168 recruits LSD1 to DNA damage sites, where it reduces histone methylation upstream of 53BP1 recruitment during the DNA damage response. Histone demethylation is known to regulate transcription, but its role in other processes is largely unknown. We report a role for the histone demethylase LSD1/KDM1A in the DNA damage response (DDR). We show that LSD1 is recruited directly to sites of DNA damage. H3K4 dimethylation, a major substrate for LSD1, is reduced at sites of DNA damage in an LSD1-dependent manner. The E3 ubiquitin ligase RNF168 physically interacts with LSD1 and we find this interaction to be important for LSD1 recruitment to DNA damage sites. Although loss of LSD1 did not affect the initial formation of pH2A.X foci, 53BP1 and BRCA1 complex recruitment were reduced upon LSD1 knockdown. Mechanistically, this was likely a result of compromised histone ubiquitylation preferentially in late S/G2. Consistent with a role in the DDR, knockdown of LSD1 resulted in moderate hypersensitivity to γ-irradiation and increased homologous recombination. Our findings uncover a direct role for LSD1 in the DDR and place LSD1 downstream of RNF168 in the DDR pathway.
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DOI：
10.4161/cc.20919
发表时间：
2012-07-01
期刊：
Cell cycle (Georgetown, Tex.)
影响因子：
--
作者：
Gatti M;Pinato S;Maspero E;Soffientini P;Polo S;Penengo L
通讯作者：
Penengo L
影响因子：
64.5
作者：
Garcia-Bassets, Ivan;Kwon, Young-Soo;Rosenfeld, Michael G.
通讯作者：
Rosenfeld, Michael G.
DOI：
10.1038/nrm2831
发表时间：
2010-02
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.5
作者：
Bohgaki T;Bohgaki M;Cardoso R;Panier S;Zeegers D;Li L;Stewart GS;Sanchez O;Hande MP;Durocher D;Hakem A;Hakem R
通讯作者：
Hakem R
影响因子：
16
作者：
Ciccia A;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ