Mesoscopic model for DNA G-quadruplex unfolding.
Mesoscopic model for DNA G-quadruplex unfolding.
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DOI：
10.1038/s41598-017-10849-2
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发表时间：
2017-09-18
影响因子：
4.6
通讯作者：
Fiasconaro A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bergues-Pupo AE;Gutiérrez I;Arias-Gonzalez JR;Falo F;Fiasconaro A
基因组含有稀有的富含鸟嘌呤的序列，能够组装成四链螺旋结构，称为 G-四链体，在基因调控和染色体稳定性中具有潜在作用。迄今为止，它们的机械展开仅通过全原子模拟进行了报道，而全原子模拟无法剖析造成它们内聚力的主要物理相互作用。在这里，我们提出了一个介观模型来描述 DNA G 四链体的机械和热稳定性，其中结构的每个核苷酸以及位于内部通道的每个中心阳离子都被映射到单个珠子上。在这个框架中，我们能够模拟与实验类似的加载速率，这是在原子分辨率的模拟中无法达到的。在这方面，我们通过高分辨率光镊对能够采用 G-四链体构象的 DNA 端粒序列进行了单分子力诱导展开实验。将模型参数与实验进行拟合，我们发现了断裂力动力学的正确预测，并且与之前的近平衡测量结果非常吻合。由于 G 四链体展开动力学的复杂性介于二级核酸和三级蛋白质结构之间，因此我们的模型需要细胞中非平衡过程的纳米级范例。
Genomes contain rare guanine-rich sequences capable of assembling into four-stranded helical structures, termed G-quadruplexes, with potential roles in gene regulation and chromosome stability. Their mechanical unfolding has only been reported to date by all-atom simulations, which cannot dissect the major physical interactions responsible for their cohesion. Here, we propose a mesoscopic model to describe both the mechanical and thermal stability of DNA G-quadruplexes, where each nucleotide of the structure, as well as each central cation located at the inner channel, is mapped onto a single bead. In this framework we are able to simulate loading rates similar to the experimental ones, which are not reachable in simulations with atomistic resolution. In this regard, we present single-molecule force-induced unfolding experiments by a high-resolution optical tweezers on a DNA telomeric sequence capable of adopting a G-quadruplex conformation. Fitting the parameters of the model to the experiments we find a correct prediction of the rupture-force kinetics and a good agreement with previous near equilibrium measurements. Since G-quadruplex unfolding dynamics is halfway in complexity between secondary nucleic acids and tertiary protein structures, our model entails a nanoscale paradigm for non-equilibrium processes in the cell.
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