Late-onset of spinal neurodegeneration in knock-in mice expressing a mutant BiP.
Late-onset of spinal neurodegeneration in knock-in mice expressing a mutant BiP.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0112837
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Aoe T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin H;Mimura N;Kashio M;Koseki H;Aoe T
大多数人类神经退行性疾病是散发性的，并且在生命后期出现。虽然这些疾病进展的潜在机制尚不清楚，但对类似疾病的家族形式的研究表明，内质网（ER）应激参与了发病机制。结合免疫球蛋白蛋白（BiP）是一种ER伴侣，对ER功能至关重要。我们产生了表达突变型BiP的敲入小鼠，该突变型BiP缺乏检索序列，以评估ER伴侣蛋白中的功能缺陷在多细胞生物体中的影响。在这里，我们报告说，杂合子突变BiP小鼠显示运动障碍的老化。我们发现脊髓中的一些运动神经元的变性伴随着泛素化蛋白的积累。通过KDEL受体检索BiP的缺陷导致质量控制和自噬活动受损，表明ER分子伴侣的功能缺陷可能导致神经退行性疾病的晚期发作。
Most human neurodegenerative diseases are sporadic, and appear later in life. While the underlying mechanisms of the progression of those diseases are still unclear, investigations into the familial forms of comparable diseases suggest that endoplasmic reticulum (ER) stress is involved in the pathogenesis. Binding immunoglobulin protein (BiP) is an ER chaperone that is central to ER function. We produced knock-in mice expressing a mutant BiP that lacked the retrieval sequence in order to evaluate the effect of a functional defect in an ER chaperone in multi-cellular organisms. Here we report that heterozygous mutant BiP mice revealed motor disabilities in aging. We found a degeneration of some motoneurons in the spinal cord accompanied by accumulations of ubiquitinated proteins. The defect in retrieval of BiP by the KDEL receptor leads to impaired activities in quality control and autophagy, suggesting that functional defects in the ER chaperones may contribute to the late onset of neurodegenerative diseases.
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