Type I interferons exert anti-tumor effect via reversing immunosuppression mediated by mesenchymal stromal cells.
Type I interferons exert anti-tumor effect via reversing immunosuppression mediated by mesenchymal stromal cells.
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I型干扰素通过逆转间充质基质细胞介导的免疫抑制发挥抗肿瘤作用
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间充质基质细胞（MSC）通过产生一氧化氮（NO）具有强烈的免疫抑制作用，并且已知可以迁移到肿瘤部位以促进肿瘤生长，但其潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们发现分泌干扰素α（IFNα）的MSC对肿瘤进展的抑制作用比单独的IFNα更显着。有趣的是，IFNα引发的间充质干细胞也可以有效抑制肿瘤生长。从机制上讲，我们证明 IFNα 和 IFNβ（I 型 IFN）均可逆转 MSC 对脾细胞增殖的免疫抑制作用。 I 型 IFN 的这种作用是通过抑制 IFNγ 和 TNFα 刺激的 MSC 中诱导型 NO 合酶 (iNOS) 的表达来发挥的。值得注意的是，只有 NO 的产生受到 IFNα 的抑制，而测试的其他细胞因子或趋化因子的产生并未受到抑制。此外，IFNα促进信号转导子和转录激活子1 (Stat1)同二聚体向Stat1-Stat2异二聚体的转变。使用荧光素酶报告系统和染色质免疫沉淀测定的研究表明，IFNα 通过抑制 Stat1 与 iNOS 启动子的结合来抑制 iNOS 转录。因此，I型IFN和MSC的协同抗肿瘤作用是通过抑制NO的产生来实现的。这项研究为了解 MSC 介导的免疫抑制机制以及制定使用 IFN 和 MSC 进行癌症免疫治疗的更好临床策略提供了重要信息。
Mesenchymal stromal cells (MSCs) are strongly immunosuppressive via producing nitric oxide (NO) and known to migrate into tumor sites to promote tumor growth, but the underlying mechanisms remain largely elusive. Here, we found that interferon alpha (IFNα)-secreting MSCs showed more dramatic inhibition effect on tumor progression than that of IFNα alone. Interestingly, IFNα-primed MSCs could also effectively suppress tumor growth. Mechanistically, we demonstrated that both IFNα and IFNβ (type I IFNs) reversed the immunosuppressive effect of MSCs on splenocyte proliferation. This effect of type I IFNs was exerted through inhibiting inducible NO synthase (iNOS) expression in IFNγ and TNFα-stimulated MSCs. Notably, only NO production was inhibited by IFNα production of other cytokines or chemokines tested was not suppressed. Furthermore, IFNα promoted the switch from signal transducer and activator of transcription 1 (Stat1) homodimers to Stat1-Stat2 heterodimers. Studies using the luciferase reporter system and chromatin immunoprecipitation assay revealed that IFNα suppressed iNOS transcription through inhibiting the binding of Stat1 to iNOS promoter. Therefore, the synergistic anti-tumor effects of type I IFNs and MSCs were achieved by inhibiting NO production. This study provides essential information for understanding the mechanisms of MSC-mediated immunosuppression and for the development of better clinical strategies using IFNs and MSCs for cancer immunotherapy.
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影响因子：
12.4
作者：
Chen Q;Shou P;Zheng C;Jiang M;Cao G;Yang Q;Cao J;Xie N;Velletri T;Zhang X;Xu C;Zhang L;Yang H;Hou J;Wang Y;Shi Y
通讯作者：
Shi Y
影响因子：
12.4
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
10.5
作者：
Kraemer, Oliver H.;Knauer, Shirley K.;Heinzel, Thorsten
通讯作者：
Heinzel, Thorsten
影响因子：
4.4
作者：
Liu, Hua;Kemeny, David Michael;Cao, Tong
通讯作者：
Cao, Tong
影响因子：
2.3
作者：
Ghislain, JJ;Wong, T;Fish, EN
通讯作者：
Fish, EN