Enantiomerically Pure 2-Methyltetrahydro-3-benzazepin-1-ols Selectively Blocking GluN2B Subunit Containing N-Methyl-D-aspartate Receptors.
Enantiomerically Pure 2-Methyltetrahydro-3-benzazepin-1-ols Selectively Blocking GluN2B Subunit Containing N-Methyl-D-aspartate Receptors.
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对映体纯 2-甲基四氢-3-苯并氮杂-1-醇选择性阻断含有 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 GluN2B 亚基
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.5b00897
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发表时间：
2015
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wünsch B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tewes B;Frehland B;Schepmann D;Robaa D;Uengwetwanit T;Gaube F;Winckler T;Sippl W;Wünsch B.
开发了手性池合成，以七到八步的顺序获得了所有四个立体异构体2-methyl-3-(4-phenylbutyl)tetrahydro-3-benzazepin-1-ols21，31，和32。酚类32表现出比甲醚21更高的GluN2B亲和力。GluN2B亲和力按(1R，2S)&(1S，2S)&(1S，2R)&(1R，2R)的顺序递增。立体异构体(R，R)-32和(S，R)-32表现出最高的GluN2B亲和力和最高的细胞保护活性。这两个化合物都是GluN2B选择性变构NMDA受体拮抗剂。将3-苯并卓-1-醇对接到结晶的GluN1b/GluN2B N-末端结构域的异芬普地尔结合位置上，得到了自由结合能，这与实验测定的GluN2B亲和力很好地关联。立体异构体苯酚(S，S)-32、(R，R)-32和(S，R)-32具有相似的GluN2B亲和力，这可以用3-苯扎西平支架的不同结合模式来解释。苄基醚31表现出出人意料的高GluN2B亲和力，但没有显示出细胞保护作用。额外的31个苄基结合到以前未被识别的亲脂子口袋中。
A chiral pool synthesis was developed to obtain all four stereoisomeric 2-methyl-3-(4-phenylbutyl)tetrahydro-3-benzazepin-1-ols21,31, and32in a seven- to eight-step sequence. The phenols32reveal slightly higher GluN2B affinity than the methyl ethers21. The GluN2B affinity increases in the order (1R,2S) < (1S,2S) < (1S,2R) < (1R,2R). The stereoisomeric phenols (R,R)-32and (S,R)-32show the highest GluN2B affinity and the highest cytoprotective activity. Both compounds represent GluN2B selective allosteric NMDA receptor antagonists. Docking of the 3-benzazepin-1-ols into the ifenprodil binding site of the crystallized GluN1b/GluN2B N-terminal domains led to free binding energies, which correlate nicely with the experimentally determined GluN2B affinities. The similar GluN2B affinity of the stereoisomeric phenols (S,S)-32, (R,R)-32, and (S,R)-32is explained by different binding modes of the 3-benzazepine scaffold. The benzyl ethers31reveal unexpectedly high GluN2B affinity but do not show cytoprotective effects. The additional benzyl moiety of31binds into a previously unrecognized lipophilic subpocket.
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